Targeting glycolysis to reduce vascular activation

I dette prosjektet har vi undersøkt hvordan forbrenningen av næringsstoffer i det tynne cellelaget på innsiden av blodkar (endotelceller) endrer seg ved betennelse, og prøvd å finne ut om vi kan bruke denne kunnskapen til å utvikle nye strategier for å behandle betennelsessykdommer. Funnene våre har blitt oppsummert i 3 vitenskapelige artikler (Publisert i 2020, 2021, og under sammenskriving for fagfellevurdering). Stipendiaten i prosjektet leverte Phd-oppgaven sin (Metabolic characterization of endothelial and CD4+ T cells in immune activation) høsten 2021. Oppgaven er under evaluering, og disputas forventes våren 2022. Under følger en oppsummering av hva vi har funnet ut: Ved infeksjon eller vevsskade setter kroppen i gang en betennelsesreaksjon for å forsvare seg. Celler i vevet skiller ut signaler som blant annet aktiverer endotelcellene. Denne betennelsesaktiveringen gjør at endotelcellene endrer karakter og blir mer klebrige og gjennomtrengelige. Dette er nødvendig for at immunceller skal kunne flytte seg fra blodbanen og inn i vevet på skadestedet hvor de bekjemper invaderende mikroorganismer og rydder opp i døde celler og ødelagt vev. Når infeksjonen eller skaden kommer under kontroll er det viktig at betennelsen avsluttes. Hvis ikke kan kroniske betennelsessykdommer oppstå. Ved overvekt er fettvev en viktig kilde til betennelsesdrivende signalstoffer. Disse stoffene kan sette i gang uønsket aktivering av blodkar som disponerer for hjerte og karsykdom. Det er derfor viktig å forstå hvordan betennelsesaktiveringen av endotelcellene og andre celler styres. Når immuncellene i kroppen aktiveres, begynner de å forbrenne store mengder sukker. Dette hjelper kroppen å sette i gang en effektiv betennelsesreaksjon. Vi har tidligere vist at også endotelcellene øker sukkerforbrenningen kraftig ved betennelsesaktivering (Cantelmo og medforfattere, Cancer Cell, 2016). I denne sammenhengen oppdaget vi at en farmakologisk hemmer som demper sukkerforbrenningen også reduserte klebrigheten i blodkar som hjelper immuncellene med å finne fram til betennelsesstedet. Vi ville vite om denne informasjonen kunne brukes til å utvikle nye behandlinger mot betennelsessykdommer og bestemte oss derfor for å undersøke hvordan hemmeren virket. Den betennelsesdempende effekten lot seg imidlertid ikke gjenskapes med en annen substans som hemmet samme enzym eller ved å hemme enzymet ved hjelp av genmodifisering. Siden det også viste seg å være liten forskjell mellom doser som dempet betennelse og doser som kunne være giftige for cellen konkluderte vi at hemmeren har lite potensiale for å kunne brukes i behandling av betennelsessykdommer (Wik og medforfattere, PlosOne, 2020). For å få et bedre overblikk over hvordan forbrenningen av næringsstoffer endrer seg i aktiverte endotelceller analyserte vi også oksygenforbruk og sukkerforbrenning i sanntid. Vi fant ut at ikke bare sukkerforbrenningen, men også celleforbruket av oksygen, økte ved betennelse. Vi så også at de aktiverte cellene ble i stand til å øke oksygenforbruket sitt mer og dermed hadde en kraftigere reservemotor, dersom behovet skulle oppstå. Vanligvis ser man en slik energetisk celleprofil i forbindelse med økt proliferasjon. Imidlertid fører betennelsesaktivering av endotelcellen til at proliferasjonen reduseres. Energien brukes altså på andre prosesser enn celledeling (Wik og medforfattere, FEBS Open Bio, 2021). Til slutt studerte vi metabolismen i T celler som også er sentrale i kroniske betennelsessykdommer. Vi undersøkte de aktiverte cellene ved forskjellige oksygennivåer, fordi T celler er tilstede i omtrent alle deler av kroppen og opplever stor variasjon i tilgang på næringsstoffer og oksygen. Vi fant ut at hemming av nedbrytning av aminosyren glutamin reduserer hvor raskt cellene deler seg på og gir en intracellulær mangel på flere andre aminosyrer, uavhengig av oksygennivå, og også påvirket glukosemetabolismen. Manuskriptet skrives nå sammen for fagfellevurdering. Dette forskningsprosjektet er et grunnforskningsprosjekt som forsøker å forstå hvordan prosessene i kroppen forandrer seg ved sykdom og hvordan vi kan påvirke dem. Funnene våre har ikke en direkte innvirkning på utvikling og implementering av nye produkter, diagnostikk- og behandlingsmetoder, tjenester eller organisatoriske løsninger. Prosjektet har imidlertid testet et stoff som har blitt fremmet som et lovende behandlingsmiddel, og har sammen med andre uavhengige studier funnet ut at effekten er mindre spesifikk enn man først trodde. En viktig del av grunnforskningen er nettopp å påvise slike svakheter på et tidlig stadium. I tillegg har prosjektet finansiert forskerutdanningen til en sterkt motivert ung forsker, som vil bidra til at Norge fortsetter å kunne levere god kvalitetsforskning innen helsefagene.