Personalized medicine applications in diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis

Persontilpasset medisin og tidlig diagnostikk ved gallegangskreft hos pasienter med primær skleroserende kolangitt. Prosjektet har levert ihht. prosjektbeskrivelsen og PhD i prosjektet forventes å disputere ila. 2025. Forekomsten av gallegangskreft øker på verdensbasis. En viktig årsak til gallegangskreft i Norge er den kroniske betennelsessykdommen primær skleroserende kolangitt (PSC). PSC-pasienter har en 10-20% livstidsrisiko for å utvikle gallgangskreft, kreftformen oppdages ofte sent og har svært dårlig prognose (medianoverlevelse 7-9 måneder). Delprosjekt A: DNA-sekvensering av gallegangs- og galleblæresvulster hos pasienter med PSC. Målet med prosjektet var å identifisere mutasjonsprofilen ved gallegangs- og galleblærekreft ved PSC, som forhåpentligvis vil gjøre at vi i fremtiden kan etablere ny mutasjonsspesifikk behandling for disse krefttypene. I studien har vi funnet 53 gjentatt muterte gener, der noen er nye og hittil ukjente i gallegangskreft, og andre er kjente i både gallegangskreft og andre krefttyper fra før. Noen av de nye, ukjente genene har egenskaper som gir en større forståelse av kreftutviklingen, for eksempel at de er involvert i funksjonen til flimmerhårene i gallegangene (cilia). Vi har også funnet mutasjoner i gener som er potensielle behandlingsmål for målrettet kreftbehandling. Det er publisert to artikler fra dette delprosjektet. Prosjektet er et samarbeid med Institute of Clinical Molecular Biology Christian-Albrechts-University, Kiel, Tyskland. Delprosjekt B: Analyse av proteinholdige vesikler i galle fra PSC-pasienter med gallegangskreft. I dette prosjektet var formålet å påvise om enkeltproteiner ekstrahert fra ekstracellulære vesikler (EV) har potensiale for å avdekke gallegangskreft og hjelpe til med å stille kreftdiagnosen tidligere. I studien har vi funnet 21 protein-biomarkører som uttrykt i ulikt nivå for PSC-pasienter med og uten gallegangskreft, og som derfor har potensiale til å brukes til å skille disse gruppene. Ulike kombinasjoner av disse proteinene er testet ut med maskin-læring, og en kombinasjon av 6 proteiner viser høy presisjon til å stille kreftdiagnosen. Vi har også funnet at en kombinasjon av 5 av proteinene muligens kan avdekke kreften på et tidligere stadium enn det vi kan med dagens metoder. Det er publisert 1 artikkel og forventes ytterligere en artikkel fra dette delprosjektet. Prosjektet er et samarbeid med Dr. Jesus Banales, Liver Diseases Group, Biodonostia Institute i San Sebastian, Spania. Delprosjekt C: Identifisere epigenetiske forandringer (metyleringsmønstre) i DNA i galle. I dette prosjektet var målet å identifisere epigenetiske markører som kan brukes sammen med etablerte diagnostiske metoder for å stille diagnosen gallegangskreft på et tidligere stadium enn i dag. Hovedfunnene fra studien viser at metyleringsmønsteret i kandidatgenene våre gir høy diagnostisk nøyaktighet for gallegangskreft på tidlig stadium ved PSC, med sensitivitet og spesifisitet på 80% og 90%. I tillegg tyder funnene på at denne metoden kan avdekke gallegangskreft opp til 12 måneder tidligere enn de diagnostiske metodene vi har i dag. Det er publisert en artikkel knyttet til aktuelle prosjekt for dette delprosjektet. Prosjektet har vært et samarbeid med Epigenetics Group ved Radiumhospitalet. Funnene av biomarkører er direkte relevant for det kliniske arbeidet med PSC-pasienter fordi de sannsynligvis vil bidra til å øke sjansene for å oppdage gallegangskreft på et tidligere stadium. Ved å forbedre screening-metodene for denne pasientgruppen vil vi også kunne standardisere oppfølgingen av PSC-pasienter, og på den måten gi en trygg og lik behandling til alle. Selv om det gjenstår å validere funnene før de kan implementeres i kliniske retningslinjer vil det allerede nå være nyttig å teste ut de nye biomarkørene vi har funnet i delprosjekt B og C parallelt med dagens diagnostiske tester for gallegangskreft hos PSC-pasienter. Funnene av kreft-relaterte mutasjoner i svulstvev i delprosjekt A kan være av betydning for helsetjenesten fordi de kan tilgjengeliggjøre nye behandlingsmetoder for en pasientgruppe som i dag har få alternativer. Ved å implementere funnene i kliniske studier med utprøving av målrettede medikamenter kan de allerede på kort sikt ha betydning for både pasienter og helsepersonell. Prosjektets publiserte resultater bygger opp under satsningen i helsetjeneste omkring persontilpasset medisin, og prosjektet har gitt en ny pasientgruppe muligheten til å delta i denne utviklingen, noe som også var den overordnede hensikten med prosjektet.