An interdisciplinary translational approach for patients with locally advanced breast cancer

An interdisciplinary approach for patients with locally advanced breast cancerVår stipendiat, cand. med. Nazli Bahrami har i løpet av 2022 bidratt til diverse spin-off studier i relasjon til NEOLETEXE-studien. Vi har brukt nye radiologiske metoder til å måle størrelsen av brystkrefttumores (MR / spektral-CT etc.) under pågående neoadjuvant behandling.Vår stipendiat har nå publisert 3 publikasjoner i gode vitenskapelige tidsskrifter. Manuskript nr. 4 foreligger og forventes sendt inn i løpet av Q2 2023. Manuskript 4 vil oppsummere omfattende molekylærbiologiske konsekvenser av neoadjuvant antihormonbehandling med 2 aromatasehemmere i sekvens (klonalitet i svulstene etc.). Nazli Bahrami er nå også kommet godt i gang med kappen sin. Vi forventer at hun kan levere inn til UiO i løpet av 2023.

An interdisciplinary translational approach for patients with locally advanced breast cancerVår stipendiat, cand. med. Nazli Bahrami har i løpet av 2021 vært involvert i måling av adipocytokiner (leptin etc.) i blodprøver som ble tatt av brystkreftpasienter som fikk neoadjuvant behandling etter NEOLETEXE-protokollem på Akershus Universitetssykehus; stipendiaten har hatt 6 mnd. ulønnet (fødsels)-permisjon i 2021;Arbeidet med adipocytokiner ble gjennomført på EPIGEN-forskningssenteret på AHUS som planlagt. Våre funn gir en forklaring for manglende kryssresistens mellom to viktige brystkreftmedikamenter (letrozol og exemestan) som brukes i alle stadier av brystkreftsykdommen i Norge og verden over. Våre funn ble publisert i tidsskriftet BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT (et tidsskrift med veldig høy impact-factor innen brystkreftforskningen). Vi er nå i gang med det siste prosjektet som skal inngå i PHD-prosjektet til Nazli Bahrami, en omfattende molekylærbiologisk vurdering av vevsprøver som ble tatt under NEOLETEXE-protokollen (fokus: endringer i klonalitet av tumorceller etc.). Prosjektet er et samarbeid med flere av de ledende forskningsinstitusjoner som CRICK-senteret i London, UK etc. og OUS-gruppen til Professor Vessela N. Kristensen (Klinisk Molekylærbiologi / Ullevål Universitetssykehus). Vi planlegger å publisere helst i Q3/Q4 2022. Nazli Bahrami fortsetter ellers å skrive kappen mens hun fortsetter med fødselspermisjonen i noen mnd. til. Vi prøver å levere inn (PHD/UiO) mot slutten av 2022.

An interdisciplinary translational approach for patients with locally advanced breast cancerVår stipendiat, cand. med. Nazli Bahrami har i løpet av 2020 arbeidet med følgende delprosjekter: 1. Måling av cytokiner i blodprøver av pasienter som ble behandlet i den neoadjuvante NEOLETEXE-studien på AHUS; 2. Molekylære forandringer i brystkreftbiopsier under behandling med aromatasehemmere;Ad 1.: cytokinanalysene (54 forskjellige cytokiner) ble målt på EPIGEN (Akershus Universitetssykehus); arbeidet er skrevet ferdig og ble publisert i 2020 i tidsskriftet "Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology"; (paper III i avhandlingen); Ad 2.: Analysene er delvis fremdeles pågående i samarbeid med flere internasjonale forskningsinstitusjoner som Crick-senteret i London etc.; noen funn er publisert som poster presentasjoner på store internasjonale kongresser (AACR og SABCS etc.); vi skriver i øyeblikket paper IV som oppsummerer alle molekylærbiologiske funn (mutasjonsanalyser, utvikling av klonalitet i svulstvevet over tid etc.);

An interdisciplinary translational approach for patients with locally advanced breast cancerVår stipendiat, Nazli Bahrami, har i 2019 arbeidet med følgende delprosjekter: 1. Vurdering av den "totale østrogen-aktiviteten" i humane serumprøver fra brystkreftpasienter under behandling med 2 aromatasehemmere 2. Vurdering av endringer i cytokinnivået i serum under behandling med aromatasehemmere (letrozol vs exemestane);Det første delprosjektet er ferdig vurdert og manuskriptet er sendt inn; (forventes publisert i 2020); Delprosjekt 2 er gjennomført og vi skriver i øyeblikket manuskriptet (forventes også publisert i 2020); Etter invitasjon fra tidsskriftet "Future Oncology" har vår stipendiat også skrevet en kort beskrivelse av den kliniske studien som tjener som biobank for prosjektet (denne artikkelen ble publisert i 2019);

An interdisciplinary translational approach for patients with locally advanced breast cancerIntensjonen med denne studien er å studere og sammenligne effektene av to aromatasehemmere (letrozol og exemestane) i den neoadjuvante situasjonen ved lokalavansert brystkreft. Studien er planlagt som en direkte "head-to-head" sammenligning mellom de to omtale medikamentene.Bakgrunnen for denne studien er et klinisk fenomen som omtales som "lack of cross-resistance" mellom letrozol og exemestane, to av de mest brukte medikamentene for antihormonbehandling av brystkreft. Begge medikamenter hemmer produksjonen av østrogener in vivo men det interessante er at medikamentene kan brukes etter hverandre i en sekvens og kan gi flere ganger klinisk respons f. eks. hos pasienter med fjernspredning fra brystkreft. Fenomenet kan ikke forklares alene med forskjellige innvirkninger på østrogennivået siden begge medikamenter er veldig potente aromatasehemmere (østrogennivået senkes med over 95% i både plasma og vev med begge). Det vil si at det må være andre (ukjente) mekanismer i tillegg som bidrar til at hovedsakelig exemestane kan brukes når letrozole svikter. Vi har startet en klinisk studie (NEOLETEXE) som skal hjelpe oss å oppklare situasjonen. NEOLETEXE inkluderer pasienter med lokalavansert brystkreft som er vurdert av patolog som veldig hormonfølsomme (høye verdier for østrogenreseptoren etc.) og HER-2 negative. Studien går kun på AHUS og har nå inkludert 51 av planlagte 100 pasienter. Pasientene har god klinisk effekt og flertallet kan opereres som planlagt. Alle pasienter får tatt vevs- og blodprøver før oppstart med behandling. Pasientene blir deretter randomisert til et av de to medikamentene og får behandling i minst 2 mnd. før de fortsetter med det alternative medikamentet i 2 nye måneder. Det tas flere vevs- og blodprøver underveis slik at vi kan studere de individuelle effekter av begge medikamenter i alle pasienter (pasientene fungerer som sin egen kontroll). Vi har begynt å se på kohorter av pasienter som har fått behandling etter NEOLETEXE-protokollen og har nå begynt å se på de første 30 pasienter i denne studien som skal inngå i Nazli Bahramis doktorgrad. Det første delprosjektet har sett på den totale østrogeniteten i plasmaprøver under behandling med letrozole og exemestane. Arbeidet ble utført i samarbeid med Prof. Shiuan Chen (City of Hope, Duarte, National Cancer Center, USA) somer en internasjonal spesialist for slike målinger. Våre funn er blitt publisert som poster på et brsytkreftmøte i San Antonio, Texas i desember 2018 (Poster P5-04-16) og skrives nå sammen som et originalarbeid sammen med prof. Chens gruppe. Nazli Bahrami skal være førsteforfatter på denne originalpublikasjonen. I tillegg har vi studert effekten av letrozole og exemestane på tumor DNA og RNA profiler (delprosjekt 2) med hjelp av avanserte sekvenseringsmetoder. Også disse funn ble publisert som poster i San Antonio i desember 2018 (P3-06-11) og skrives nå sammen som en ny originalpublikasjon. Vi forventer at vi kan sende inn begge manuskripter i 2019. I tillegg er vi i gang med vurderinger av adipokiner og andre cytokiner under behandling med letrozole og exemestane. Vi har sendt inn våre foreløpige funn som abstract til årets brystkreftkongress i Berlin (ESMO BREAST, Berlin, 2019). Også disse funn skal publiseres med Nazli Bahrami som førsteforfatter (sanne. mot slutten av 2019).

An interdisciplinary translational approach for patients with locally advanced breast cancerDelprosjekter: 1. Sammenligning av endokrine effekter av letrozol og exemestane gitt som neoadjuvant behandling til kvinner med lokalavansert brystkreft; 2. Cytokinprofiler under neoadjuvant behandling med letrozol og exemestan (neoadjuvant studie) 3. Bruk av MR mammae for å vurdere tumorvolumet hos pasienter med lokalavansert brystkreft;Vår stipendiat Nazli Bahrami har begynt å jobbe med delprosjekt 1 og 2 siden hun startet som stipendiat den 01.10.17. Disse prosjektene er basert på vår studie NEOLETEXE, en klinisk studie som ser på effektene av to aromatasehemmere gitt i en randomisert sekvens til kvinner med lokalavansert, ØR positiv, HER-2 negativ brystkreft. Vi har nå inkludert 45 pasienter i den klinisk studien. Pasientene bidrar med både blodprøver og vevsprøver (tumorvev) før oppstart med behandling og etter 2 og 4 mnd med behandlingen. Målet er å få pasientene i en operabel tilstand. Våre studiepasienter kan som regel ikke få behandling med cellegift pga alderen (mange er 80+ år) eller pga andre bidiagnoser etc. Delprosjekt 1 er et samarbeid med et senter i USA hvor vi har muligheten å vurdere den "totale østrogeniteten" i serumprøver tatt under den pågående neoadjuvante behandlingen. En slik sammenligning for medikamentene letrozol og exemestane foreligger ikke. Begge medikamenter blir brukt over hele verden og er helt sentrale i dagens brystkreftbehandling. Vi forventer å få de første resultatene i løpet av våren 2018 slik at vi kan bearbeide resultatene og begynne å skrive abstracts (internasjonale kreftmøter som SABCS etc.) og hovedpaper 1 før sommeren 2018. Delprosjekt 2 er nå planlagt, alle nødvendige reagenser etc. er kjøpt inn og stipendiaten begynner med det praktiske arbeidet i februar/mars 2018 (samarbeid med forskere på EPIGEN ved AKERSHUS UNIVERSITETSSYKEHUS). Vi forventer derfor at arbeidet som omtaler cytokiner/interleukiner under behandling med letrozol og exemestan etc. kan skrives i løpet av høsten 2018. Delprosjekt 3 (utvikling av nye MR-metoder) går parallelt med NEOLETEXE-studien. Vi har etablert samarbeid med BDS (bildediagnostisk senter på AHUS). Alle NEOLETEXE-pasienter har tatt utvidete MR-undersøkelser. Våre MR-fysikkere har begynt å jobbe med MR-sekvensene i samarbeid med våre stipendiater og veiledergruppen. Vi forventer å kunne skrive den første publikasjonen (tekniske funn under neoadjuvant behandling med aromatasehemmere) etter sommeren 2018.