HER2 cancers and drug response

De tildelte midlene har gått til å utforske eksisterende og nye, potensielle medikamenter for behandling av HER2-positiv brystkreft. HER2-positiv brystkreft en aggressiv kreftform som i stor grad har nytte av målrettet behandling. I tilfeller der det oppstår resistens mot den målrettede behandlingen trengs nye behandlingsalternativer, og det er disse som er blitt studert i dette prosjektet. Prosjektet har vært todelt. Del 1 har bestått av en storskala screen av 1626 mikroRNA i HER2-positive brystkreftceller som responderer dårlig på HER2-målrettet medisin. Screenen ble gjennomført med transfeksjon av mikroRNA alene og kombinasjon med trastuzumab og lapatinib. Vi har identifisert åtte mikroRNA som har potensiale til å brukes i kombinasjon med tradisjonell HER2-målrettet medisin for å drepe kreftceller. Av disse er miR-101-5p mest lovende, ettersom dette mikroRNAet ser ut til å forbedre behandlingsrespons til den målrettede medisinen lapatinib and trastuzumab in vitro med en effekt som har synergistiske tendenser. Vi har videre funnet at ekspresjon av miR-101-5p er lavere i HER2-positive brystkreftpasienter enn HER2-negative (i datasett TCGA og METABRIC). Sett i sammenheng med brystkreftstadium og overlevelse har vi vist at det er fordelaktig med et høyere uttrykk av miR-101-5p. Dette støtter oppunder verdien av å indusere et høyere nivå av dette mikroRNAet, slik vi har gjort i våre in vitro-studier. Del 2 har bestått av en storskala screen av 278 medikamenter i HER2-positive brystkreftceller som responderer dårlig på HER2-målrettet medisin. Medikamentene er FDA-godkjent, men i hovedsak ikke i bruk i brystkreftbehandling. Screenen ble gjennomført med hvert av de potensielle medikamentene alene og i kombinasjon med trastuzumab og lapatinib. Resultatene identifiserte ni medikamenter som var lovende for å forbedre effekten av trastuzumab/lapatinib in vitro. På grunnlag av de lovende resultatene testet vi to ulike medisin-kombinasjoner in vivo. Tildelingen har resultert i tre forskningsartikler og en doktorgrad. Artikkel 1,"MicroRNA in combination with HER2-targeting drugs reduces breast cancer cell viability in vitro", ble publisert i Scientific Reports i 2021. Artikkel 2, "miR-101-5p acts as a tumor suppressor in HER2-positive breast cancer cells and improves targeted therapy", er akseptert for publisering i Breast Cancer: Targets and Therapy i 2022. Artikkel 3, "High-throughput screen identifies sensitizers for HER2-targeting drugs in breast cancer", skal sendes inn i mars 2022. Videre har tildelingen ført til en doktorgrad som ferdigstilles nå og som skal leveres i mars 2022. Prosjektet har belyst behovet for videre utforsking av nye medikamentkombinasjoner for HER2-positive brystkrefttilfeller som responderer dårlig på tradisjonell målrettet behandling. Vi presenterer flere lovende kombinasjoner in vitro. Resultatene bidrar til ny informasjon om behandling av brystkreft på et pre-klinisk nivå. Dette kan ha betydning for fremtidig brystkreftforskning.