Targeting the Unfolded Protein Response for Prostate Cancer Therapy

Målretting mot ufoldet proteinrespons for behandling av prostatakreft Prostatakreft er den mest vanlige formen for kreft og den nest hyppigste årsaken til kreftrelaterte dødsfall hos menn i Norge og i den øvrige vestlige verden. Målet med prosjektet er å utvikle nye kliniske biomarkører og terapeutiske mål for bedre og mer målrettet diagnostisering og behandling av prostatakreft. Vi har tidligere funnet at endoplasmatisk retikulum (ER) stress og cellens respons på dette, Den ufoldede proteinrespons (UPR), er avregulert i prostatakreft. IRE1-grenen av UPR aktiveres direkte av androgen reseptor og er avgjørende for vekst av prostatakreftceller. Våre data har etablert IRE1α-XBP1s grenen av UPR er en sentral signaliseringsvei i PCa og indikerer at behandlingsstrategier målrettet mot denne er av stor interesse. I dette prosjektet har vi studert potensialet til MKC8866, en liten molekylhemmer av IRE1, som et terapeutisk middel mot prostatakreft. Vi har funnet at MKC8866 er effektiv som monoterapi i flere humane PCa-modeller i mus og sterkt hemmer tumorvekst. Vi har studert de underliggende molekylære og cellebiologiske mekanismene og funnet at i det minste en del av mekanismen til dette var gjennom nedregulering av uttrykket for det velkjente onkoproteinet c-MYC. Flere andre sentrale signalveier i prostatakreftcellen er også påvirket, hvilket krever videre utredning. Vi også studerte potensialet med IRE1-XBP1-hemming til å virke synergistisk med medisinene som brukes i klinikken mot prostatakreft. Vi har funnet ut at for noen av legemidlene som brukes i klinikken kan være synergi mellom IRE1-hemming og disse medikamentene. MKC8866 er nå i en fase 1/2 klinisk studie i USA. Vi har også undersøkt rollen til den andre armen av UPR som er et bekreftet mål for androgenregulering i prostatakreftceller, nemlig PERK-eIF2α-ATF4. Vi fant at transkripsjonsfaktoren ATF4 har en viktig rolle i prostatakreftutvikling. Vi har funnet at et av målgenene til ATF4, MTHFD2, har en viktig rolle i reguleringen av PCa-vekst, og uttrykket økes i prostatakreft. MTHFD2 er et mitokondrielt enzym involvert i metabolsk regulering og har vist seg å være økt også i andre kreftformer. Vi har vist at målretting mot MTHFD2 hemmer PCa-vekst in vitro og in vivo. Ytterligere arbeid vil være nødvendig for funksjonell karakterisering. Som en sidegren av dette prosjektet har vi skaffet innovasjonsmidler fra HSØ og NFR for å utvikle et system for effektivt å hemme MTHFD2 i musemodeller av human prostatakreft, som også kan brukes på andre krefttyper der MTHFD2 er overuttrykt. Et av de andre ATF4-målgenene som vi har identifisert i denne analysen for å være viktige for vekst av prostatakreft var FAM129A. Vi fant at ATF4 aktiverer FAM129A-uttrykk som deretter regulerer PERK-eIF2a-ATF4-signalering gjennom en feedback-løkke på flere punkter. De molekylære detaljene i dette krever ytterligere undersøkelser. Oppsummert gav dette prosjektet betydelige bidrag til vår forståelse av IRE1- og PERK-signalering i prostatakreft og har gitt verktøy som kan interferere med disse veiene for potensiell terapi. IRE1-hemmer MKC8866, som vi har funnet å hemme prostatakreftvekst i musemodeller, er nå i kliniske studier. Hvis resultatene av våre studier er positive, det vil si hvis MKC8866 viser seg å være effektiv mot prostatakreft, enten alene eller i kombinasjon med legemidler som for tiden brukes i klinikken, vil dette gi et uvurderlig bidrag til terapi og behandling av prostatakreft. Tilsvarende kan MTHFD2- og FAM129A-hemmere, hvis de blir validert i ytterligere eksperimenter, bli kandidater for kliniske studier og potensielle medisiner for prostatakreft i fremtiden.