Aggressiveness of primary multifocal prostate cancer revealed from cell-free DNA of liquid biopsies

Selv om prostatakreft er den vanligste kreftformen i Norge, tilbys pasientene bare i liten grad individualisert behandling der det tas hensyn til molekylære forandringer i svulsten. Gjennom et doktorgradsarbeid har vi utviklet blod-basert testing som kan avdekke et bedre totalbilde av kreftsykdommen. Videre utvikling av dette kan gi pasienten en riktigere og mer effektiv behandling. Prostatakreft rammer hvert år ca 5000 menn i Norge, og er med det vår vanligste type kreft. Likevel er det lite som tilbys pasientene i form av individualisert behandling der det tas hensyn til molekylære forandringer i kreftcellene. Dette skyldes nok bl.a. at pasienter med prostatakreft ofte har mer enn én svulst i prostatakjertelen, og at de ulike svulstene ofte har oppstått uavhengig av hverandre og dermed har helt ulike sett av mutasjoner. Målsetningen for prosjektet har vært å utvikle en blod-basert test som kan avdekke et bedre totalbilde av kreftsykdommen. En slik test kan når den brukes ved tilbakefall og spredning av sykdommen avdekke om kjente markører for behandlingsrespons er tilstede i blodet. Dette vil kunne gi pasienten en effektiv behandling med en gang, uten å måtte vente på at spredningssvulster etablerer seg og blir store nok til at de kan testes med vevsbaserte tester. Doktorgradsstipendiat Kristina Totland Carm har vært ansatt i prosjektet. Arbeidet har inkludert etablering av nødvendige protokoller for isolering av DNA fra blodprøver, nærmere bestemt plasma-komponenten. Vi har videre, i samarbeid med The Broad Institute (Boston, MA, USA), gjort helgenomsekvensering av DNA fra plasma fra 40 pasienter i studiekohorten til å se etter kopitallsendringer. Dette er nå en testprosedyre for å finne hvilke prøver som igjen er egnet til såkalt hel-eksomanalyser, direkte fra plasma-DNA. Alle disse analysene er nå etablert i eget laboratorium. Videre, har vi spesialdesignet et genpanel for prostatakreft. Dette inneholder ca 70 gener som er enten klinisk relevante, har spesielt høy mutasjonsfrekvens eller er særlig interessante for utviklingsbiologien til prostatakreft. Mutasjonene vi avdekker i blodet til pasienter med tilbakefall av sykdom peker nå direkte tilbake på hvilken av de opprinnelige primærsvulstene som har gitt opphav til metastatisk sykdom. Molekylær karakterisering av vevsprøver fra sett av mer eller mindre aggressive primærtumorfoci vil videre bli brukt til å identifisere biomarkører for aggressivitet. Analyser har blitt gjort på prøver fra en norsk kohort med pasienter som har hatt tilbakefall av sykdommen. Det er gjort mutasjonsanalyser på både blodprøver og flere vevsprøver fra både malignt og benignt prostatavev fra hver av pasientene. Carm blir førsteforfatter på dette arbeidet, som nå nærmer seg innsending til et internasjonalt vitenskapelig tidsskrift. I tillegg er Carm med på flere andre artikler: Hun er medforfatter på et arbeid i European Urology (Løvf et al., 2019) og førsteforfatter på et arbeid i Scientific Reports (Carm et al., 2019). I begge disse arbeidene er det beskrevet at ulike tumor-foci ved lokalisert prostatakreft er biologisk veldig forskjellige, og faktisk ikke deler noen somatiske mutasjoner. Carm er også delt førsteforfatter på en artikkel publisert i Neoplasia (Kidd, Carm et al., 2021). Carm disputerte høsten 2021 til graden PhD ved Det Medisinske Fakultet, Universitetet i Oslo. Våre vitenskapelige arbeider de siste årene, inkludert fra dette prosjektet, har slått fast at ulike kreftfoci fra prostatakreft har helt ulike sett mutasjoner og har ulike uttrykksmønster av gener generelt, inkludert biomarkører spesielt. Prosjektets resultater har slik gjort fagfeltene innenfor urologi og uropatologi mer oppmerksom på at hvert adskilte tumor-fokus i prostatakreft må tas i betraktning når sykdommen skal klassifiseres og behandling skal planlegges.