eRapport

Precision medicine in B-cell lymphoma

Prosjekt
Prosjektnummer
2017050
Ansvarlig person
Harald Holte
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Åpen prosjektstøtte
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis, 5. Treatment Developement
Rapporter
2022 - sluttrapport
Precison medisin in B-cell lymphoma Målet med prosjektet er forbedret behandling for lymfekreftpasienter. Vi har deltatt i kliniske studier med CAR T celle behandling, en form for immunterapi med svært lovende resultater. Vi har også publisert de første data fra en retrospektiv studie med deltakelse fra flere sykehus i HSØ på eldre pasienter med Diffust storcellet B-cellelymfom. Prosjektet startet i 2017, og fokuserer på å gjøre behandlingen av lymfekreft mer effektiv, slik at flere pasienter lever lenger og med bedre livskvalitet. Lymfekreft forekommer i mange ulike former, hvor diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) er den hyppigste typen av aggressiv lymfekreft og follikulært lymfom (FL) er den vanligste indolente typen. Omtrent 70% av pasientene under 75 år med DLBCL kan kureres med kombinasjon av intensiv kjemo- og immunterapi med antistoffbehandling (R-CHOP). Behandlingsresultater for pasienter eldre enn 75 år er mer sammensatt. Doktorgradsstudent Kathrine Isaksen har samlet inn data til en registerstudie for å kartlegges hvilke forhold som kan ha betydning for overlevelse og effekt og toleranse for kjemoterapi, basert på geriatriske parametere som ernæringsstatus, co-morbiditet og annen medisinering. I studien som involverte samarbeid med andre sykehus i Helse Sør-Øst ble totalt 784 pasienter registrert. Vi konstruerte en såkalt «frailty score”, som delte pasientene inn i 3 grupper: «fit», «unfit» og «frail». Resultatene viste at disse 3 gruppene hadde svært ulik overlevelse, men selv pasienter klassifisert som skrøpelig hadde bedre overlevelse dersom de fikk dose-redusert R-CHOP enn om de fikk lettere kjemoterapi. Denne studien har belyst at for pasienter over 75 år, er en slik klassifisering viktig for å kunne gi mer tilpasset og bedre behandling (Isaksen et al, Blood Adv). En oppfølgingsstudie der data fra denne studien kombineres tradisjonelle risikofaktorer blir sannsynligvis godkjent for publ (resubmittert (Hematologica). Vi har også gjennomført flere livskvalitetsstudier for å belyse senskader etter behandling, den siste i Bone Marow Transplant 2021. Dette prosjektet finansierer en forskningsykepleier, som er avgjørende for å kunne gjennomføre kliniske studier med høy kvalitet. Vi har 6 pågående kliniske studier for pasienter med FL eller DLBCL for utprøving av ny behandling, og flere nye studier under planlegging. Vi deltok i multisenterstudien JULIET, der DLBCL pasienter med tilbakefall etter standard behandling fikk overført genmanipulerte T-celler (se publikasjoner i tidl rapporter). Studien har gitt svært lovende resultater med oppfølgingsdata publisert i 2021 (Lancet Oncology). En ny fase III studie som sammenlikner CAR-T med standardbehandling ved 1. tilbakefall ble publisert i NEJM i 2021, men foreløpige resultater viste ingen sikker gevinst. Sammen med professor Leppä, Helsinki, er undertegnede hovedansvarlig for en Nordisk fase II studie som vekte stor interesse da resultater ble lagt frem på lymfomkongressen i Lugano 2021 og ASH 2022. Manus forventes ferdig i 2023. Vi deltar i flere studier med såkalte bispesifikke antistoffer der T-celler bindes til lymfomceller og dreper disse effektivt. Behandlingen er lovende med noen av de samme bivirkninger som ved CAR-T behandling (se over). I motsetning til CAR-T behandling må denne formen for immunterapi gis med repeterte injeksjoner, men der bivirkningene avtar over tid, mens effekten synes vedvare. Molekylære og funksjonelle analyser av kreftvev kan gi ny kunnskap som på sikt kan føre til nye behandlingsprinsipper. Vi har studert genekspresjon på enkeltcellenivå ved single cell RNA analyse og maskinlæring i et internasjonalt samarbeidsprsosjekt (Steen, Cancer Cell). Resultatene åpner muligheter for nye behandlingstilnærminger. Vi har jobbet i flere år med en studie på pasienter med Follikulære lymfomer der vi undersøker genetiske endringer og genutrykk ved diagnose og residiv. Manus blir resubmittert for publikasjon i disse dager. Prosjekt eldre med Diffust storcellet B-cellelymfom: Data fra studien har høstet betydelig internasjonal interesse. Studien gir bedre bakgrunn for hvor intensiv cellegiftbehandling eldre og tildels skrøpelige pasienter tåler. Vi har laget en "app", enkel i bruk både for skrøpelighetsskåren og for "geriatric prognostic index" slik at dataene er lett tilgjengelige i bruk. Prosjekt CAR-T behandling (studiesykepleierfinansiert): På bakgrunn bl.a. av en prospektiv studie (med deltakelse fra OUS) på pasienter med 2. tilbakefall av Diffust storcellet B-cellelymfom er CAR-T behandling nå godkjent for bruk og finansiert gjennom det offentlige helsevesen. Gjennom de senere år har translasjonsforskning vist hvor viktig svulstenes mikromiljø er for prognose og respons på behandling. Nye behandlingsprinsipper som sjekkpunkthemming ("slår av bremsen på hemmende T-celler") påvirker også mikromiljøets evne til å bekjempe kreft. Kartlegging av hvordan mikromiljøet virker på svulstvev og hvordan det kan påvirkes medikamentelt er et av hovedmålene i vår forskning.

Nei

2021
Målet med prosjektet er forbedret behandling for lymfekreftpasienter. Vi har deltatt i kliniske studier med CAR T celle behandling, en form for immunterapi med svært lovende resultater. Vi har også publisert de første data fra en retrospektiv studie med deltakelse fra flere sykehus i HSØ på eldre pasienter med Diffust storcellet B-cellelymfom.Prosjektet startet i 2017, og fokuserer på å gjøre behandlingen av lymfekreft mer effektiv, slik at flere pasienter lever lenger og med bedre livskvalitet. Lymfekreft forekommer i mange ulike former, hvor diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) er den hyppigste typen av aggressiv lymfekreft og follikulært lymfom (FL) er den vanligste indolente typen. Omtrent 70% av pasientene under 75 år med DLBCL kan kureres med kombinasjon av intensiv kjemo- og immunterapi med antistoffbehandling (R-CHOP). Behandlingsresultater for pasienter eldre enn 75 år er mer sammensatt. Doktorgradsstudent Kathrine Isaksen har samlet inn data til en registerstudie for å kartlegges hvilke forhold som kan ha betydning for overlevelse og effekt og toleranse for kjemoterapi, basert på geriatriske parametere som ernæringsstatus, co-morbiditet og annen medisinering. I studien som involverte samarbeid med andre sykehus i Helse Sør-Øst ble totalt 784 pasienter registrert. Vi konstruerte en såkalt «frailty score”, som delte pasientene inn i 3 grupper: «fit», «unfit» og «frail». Resultatene viste at disse 3 gruppene hadde svært ulik overlevelse, men selv pasienter klassifisert som skrøpelig hadde bedre overlevelse dersom de fikk dose-redusert R-CHOP enn om de fikk lettere kjemoterapi. Denne studien har belyst at for pasienter over 75 år, er en slik klassifisering viktig for å kunne gi mer tilpasset og bedre behandling (Isaksen et al, Blood Adv). Registerstudien vil benyttes til videre kartleggingsstudier. Vi har også gjennomført flere livskvalitetsstudier for å belyse senskader etter behandling den siste i Bone Marow Transplant 2021. Dette prosjektet finansierer en forskningsykepleier, som er avgjørende for å kunne gjennomføre kliniske studier med høy kvalitet. Vi har 6 pågående kliniske studier for pasienter med FL eller DLBCL for utprøving av ny behandling, og flere nye studier under planlegging. Vi deltok i multisenterstudien JULIET, der DLBCL pasienter med tilbakefall etter standard behandling fikk overført genmanipulerte T-celler (se publikasjoner i tidl rapporter). Studien har gitt svært lovende resultater med oppfølgingsdata publisert i 2021 (Lancet Oncology). En ny fase III studie som sammenlikner CAR-T med standardbehandling ved 1. tilbakefall ble publisert i NEJM i 2021, men foreløpige resultater viste ingen sikker gevinst. Sammen med professor Leppä, Helsinki, er undertegnede hovedansvarlig for en Nordisk fase II studie som vekte stor interesse da resultater ble lagt frem på lymfomkongressen i Lugano 2021. Manus forventes ferdig i 2022. Vi deltar i flere studier med såkalte bispesifikke antistoffer der T-celler bindes til lymfomceller og dreper disse effektivt. Behandlingen er lovende med noen av de samme bivirkninger som ved CAR-T behandling (se over). I motsetning til CAR-T behandling må denne formen for immunterapi gis med repeterte injeksjoner, men der bivirkningene avtar over tid, mens effekten synes vedvare. Molekylære og funksjonelle analyser av kreftvev kan gi ny kunnskap som på sikt kan føre til nye behandlingsprinsipper. Vi har studert genekspresjon på enkeltcellenivå ved single cell RNA analyse og maskinlæring i et internasjonalt samarbeidsprsosjekt (Steen, Cancer Cell). Resultatene åpner muligheter for nye behandlingstilnærminger. Vi har jobbet i flere år med en studie på pasienter med Follikulære lymfomer der vi undersøker genetiske endringer og genutrykk ved diagnose og residiv. Manus vil bli levert for publikasjon tidlig 2021. manu

Prosjektmedarbeidere har hatt forskningsopphold i utlandet

2020
Målet med prosjektet er forbedret behandling for lymfekreftpasienter. Vi har deltatt i kliniske studier med CAR T celle behandling, en form for immunterapi som har gitt svært lovende resultater. Vi har også identifisert nytt mål for immunterapi, og utviklet nye biomarkører for å identifisere pasienter med høy risiko for alvorlig sykdom.Prosjektet startet i 2017, og fokuserer på å gjøre behandlingen av lymfekreft mer effektiv, slik at flere pasienter lever lenger og med bedre livskvalitet. Lymfekreft forekommer i mange ulike former, hvor diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) er den hyppigste typen av aggressiv lymfekreft og follikulært lymfom (FL) er den vanligste indolente typen. Omtrent 70% av pasientene under 75 år med DLBCL kan kureres med kombinasjon av intensiv kjemo- og immunterapi med antistoffbehandling (R-CHOP). Behandlingsresultater for pasienter eldre enn 75 år er mer sammensatt. Doktorgradsstudent Kathrine Isaksen har samlet inn data til en registerstudie for å kartlegges hvilke forhold som kan ha betydning for overlevlelse og effekt og toleranse for kjemoterapi, basert på geriatriske parametere som ernæringsstatus, co-morbiditet og annen medisinering. I studien som involverte samarbeid med andre sykehus i Helse Sør-Øst ble totalt 784 pasienter registrert. Vi konstruerte en såkalt «frailty score”, som delte pasientene inn i 3 grupper: «fit», «unfit» og «frail». Resultatene viste at disse 3 gruppene hadde svært ulik overlevelse, men selv pasienter klassifisert som skrøpelig hadde bedre overlevelse dersom de fikk dose-redusert R-CHOP enn om de kun fikk kjemoterapi. Denne studien har belyst at for pasienter over 75 år, er en slik klassifisering viktig for å kunne gi mer tilpasset og bedre behandling (Isaksen et al, submittert). Registerstudien vil benyttes til videre kartleggingsstudier. Vi har gjennomført flere livskvalitetsstudier for å belyse senskader etter behandling (Acta Oncol, Bone Marow Transplant). Dette prosjektet finansierer en forskningssykepleier, som er avgjørende for å kunne gjennomføre kliniske studier med høy kvalitet. Vi har 6 pågående kliniske studier for pasienter med FL eller DLBCL for utprøving av ny behandling, og flere nye studier under planlegging. Vi deltok i multisenterstudien JULIET, der DLBCL pasienter med tilbakefall etter standard behandling fikk overført genmanipulerte T-celler (Tisagenlecleucel; N Engl J Med 2018; Blood adv 2020). Studien har så langt gitt svært lovende resultater. I tillegg er det viktig å finne nye mål for terapi. Vi har gjennomført et preklinisk studium der vi har testet ut en egenutviklet CAR, rettet mot B-celle markøren CD37 (Blood Adv 2020; patentsøknad). Videre kan molekylære og funksjonelle analyser av kreftvev gi ny kunnskap som på sikt kan føre til nye behandlingsprinsipper. Ved å studere immunceller i kreftvevet fra lymfekreftpasienter, har vi identifisert sjekkpunktsreseptoren TIGIT som nytt mål for immunterapi (Cancer Immunol Res 2019), og at sammensetningen av immunceller i tumorvevet har betydning for overlevelse i DLBCL (Haematol 2020). Ved å benyttet sekvensering av kreftvev tatt ved diagnosetidspunktet og ved tilbakefall etter behandling, fant vi at genetiske endringer i HLA-A, var assosiert med økt risiko for tilbakefall ved DLBCL (Wise, Blood Adv 2020). Vi benyttet samme metode for å studere genetiske endringer over tid i pasienter med FL, og fant at mutasjoner i en epigenetisk regulator, CREBBP, skjer tidlig under kreftutvikling (Bai, presentasjon på ASH 2019). Gruppen jobber også med å identifisere bedre prognostiske markører, og har utviklet en klinisk-molekylær prediktor som kan identifisere FL pasienter med høy risiko for å utvikle aggressiv sykdom (Steen, Haematologica). Prosjektet har resultert i viktig kunnskap med betydning for behandling av pasienter med lymfekreft.

Nei

2019
Målet med prosjektet er forbedret behandling for lymfekreftpasienter. Vi har deltatt i kliniske studier med CAR T celle behandling, en form for immunterapi som har gitt svært lovende resultater. Vi har også identifisert nytt mål for immunterapi, og utviklet nye biomarkører for å identifisere pasienter med høy risiko for alvorlig sykdom.Prosjektet startet i 2017, og fokuserer på å gjøre behandlingen av lymfekreft mer effektiv, slik at flere pasienter lever lenger og med bedre livskvalitet. Lymfekreft forekommer i mange ulike former, hvor diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) er den hyppigst forekommende formen av aggressiv lymfekreft og follikulært lymfom (FL) er den vanligste indolente typen. Omtrent 70% av pasientene under 75 år med DLBCL kan kureres med kombinasjon av intensiv kjemo- og immunterapi med antistoffbehandling. Behandlingsresultater for pasienter eldre enn 75 år er mer sammensatt, og som del av doktorgradsprosjektet til Kathrine Isaksen kartlegges hvilke forhold som kan ha betydning for toleranse for kjemoterapi som ernæringsstatus, co-morbiditet, annen medisinering, og hvordan de greier seg i dagliglivet. Vi har benyttet kreftregisteret for å inkludere pasienter, og så langt er 700 pasienter av totalt 850 registrert. I denne registerstudien vil vi også kartlegge de vanligste prognostiske kriteriene som benyttes i kliniske studier for yngre pasienter. Studien involverer samarbeid med andre sykehus i Helse Sør-Øst og har som mål å gi mer persontilpasset behandling. Vi har også gjennomført flere livskvalitetsstudier for å avdekke konsekvenser av ulike former for behandling (Acta Oncol, Bone Marow Transplant). Vi har 7 pågående kliniske studier for pasienter med FL eller DLBCL for utprøving av ny behandling, og 8 studier hvor inklusjon av pasienter er avsluttet og behandlingsresultatene gjøres opp. Blant annet inkluderte vi 11 og behandlet 6 pasienter i den internasjonale multisenterstudien JULIET, der DLBCL pasienter med tilbakefall etter standard behandling fikk overført genmanipulerte T-celler (Tisagenlecleucel; CD19-reaktive CAR T celler) (N Engl J Med og Blood adv). Studien har så langt gitt svært lovende resultater, med ca. 40% langtidsoverlevelse i en pasientgruppe med dårlige leveutsikter med dagens standardbehandling. Dette prosjektet finansierer en forskningssykepleier, som er avgjørende for å kunne gjennomføre kliniske studier med høy kvalitet. I tillegg er det viktig å finne nye mål for terapi. Vi har gjennomført et preklinisk studium der vi har testet ut en egenutviklet CAR, rettet mot B-celle markøren CD37 (Köksal, Blood Adv; og innsendt patentsøknad). Videre kan molekylære og funksjonelle analyser av kreftvev gi ny kunnskap som på sikt kan føre til nye behandlingsprinsipper. Ved å studere immunceller i kreftvevet fra lymfekreftpasienter, har vi identifisert sjekkpunktsreseptoren TIGIT som nytt mål for immunterapi (Josefson, Cancer Immunol Res). Vi har to pågående studier for å identifisere genetiske endringer som kan knyttes til tilbakefall av DLBCL, eller til endringer knyttet til risiko for utvikling av mer aggressiv sykdom ved FL. Vi har benyttet sekvensering av kreftvev tatt ved diagnosetidspunktet og ved tilbakefall etter behandling for å identifisere kritiske genetiske endringer (Wise, in revisjon Blood Adv; Bai, presentasjon på ASH 2019). Ulike undergrupper av DLBCL kunne også identifiseres ut fra mønsteret av hypermuterte gener (Leukemia). Gruppen jobber også med å identifisere bedre prognostiske markører, og har utviklet en klinisk-molekylær prediktor som kan identifisere FL pasienter med høy risiko for å utvikle aggressiv sykdom (Steen, Haematologica). Prosjektet har resultert i viktig kunnskap med betydning for behandling av pasienter med lymfekreft.

Ingen av personene som lønnes av HSØ prosjektet har hatt utenlandsopphold, men prosjektmedarbeider Jillian Wise er på postdoc opphold hos Michael Lawrence, Broad Institute, Harward School of medicine, USA (annen finansieringskilde).

2018
Prosjektet fokuserer på å optimalisere behandlingen for pasienter med lymfekreft: Vi har utviklet og testet en analysemetode for bedret diagnostikk, og identifisert et nytt mulig mål for immunterapi. Gjennom kliniske studier søker vi å optimalisere behandlingen. Vi har blant annet vist at behandling av lavgradig lymfekreft har like god effekt uten kjemoterapi, men med mindre bivirkninger.Prosjektet startet i 2017, og fokuserer på å bedre behandlingen av lymfekreft. Lymfekreft består av mange ulike typer og undergrupper, hvor diffus storcellet B-cellelymfom (DLBCL) er den hyppigst forekommende typen av aggressiv lymfekreft og follikulært lymfom (FL) er den vanligste indolente typen. Prosjektet benytter retrospektive analyser av materiale fra pasienter behandlet over 10 år i Helse-Sør-Øst, prospektive kliniske studier og translasjonsstudier der vi relaterer molekylære analyser av kreftcellene og reaktive celler som omgir kreftcellene til diagnose, kliniske karakteristika og behandlingsutfall. DLBCL kan kureres med intensiv kombinasjon av kjemoterapi sammen med immunterapi (antistoffbehandling). Behandlingsresultater for DLBCL gjennom de siste 10 år gjelder i liten grad pasientene over 75-80 år. Vi er i gang med å kartlegge særegne forhold hos denne eldre pasientgruppen som kan ha betydning for toleranse for kjemoterapi samt de vanlige prognostiske kriteriene som benyttes i kliniske studier for yngre pasienter. Studien involverer samarbeid med andre sykehus i Helse Sør-Øst og har som mål å gi bedre persontilpasset behandling. Vi har i tillegg brukt vår kliniske database for retrospektive analyser av pasienter med primære CNS lymfomeri samarbeid med nevrokirurgisk avdeling (OUS basert alene) og pasienter med follikulære lymfomer mht. risiko for transformasjon til mer aggressive lymfomer (internasjonalt samarbeidsprosjekt). Molekylære og funksjonelle analyser av kreftvev kan gi ny kunnskap om mekanismer som gir opphav til tilbakefall etter behandling og har også potensiale til å identifisere nye mål for terapi. Vi har to studier som pågår for å identifisere genetiske endringer som kan knyttes til tilbakefall etter behandling (DLBCL), eller endringer som er knyttet til risiko for transformasjon til mer aggressiv sykdom (FL). Dette gjøres ved å sammenligne resultatene av såkalt eksomsekvensering av kreftvev tatt ved diagnosetidspunktet og ved tilbakefall etter behandling. Resultatene er så langt lovende og forventes å bli publisert i løpet av 2019. Ved å studere immunceller i kreftvevet fra FL pasienter, har vi funnet ut at sjekkpunktsreseptoren TIGIT var hyggig uttrykt på T lymfocytter. Resultatene har klinisk nytteverdi og understøtter utprøvende studier for co-blokade av TIGIT og PD-1 som ny immunterapi for behandling av pasienter med FL. Som en oppfølging av to kliniske studier hvor pasienter med FL ble behandlet med immunterapi (rituximab), uten kjemoterapi, fant vi at omtrent en tredjedel av pasientene ikke trengte videre behandling. Tiårs overlevelsen var svært god og uten alvorlige bivirkninger, og studien gir derfor grunnlag for at denne gruppen av pasienter ikke trenger kjemoterapibehandling eller at kjemoterapi eventuelt kan brukes senere i forløpet. Vi har for tiden 14 pågående kliniske studier for pasienter med B-cellelymfomer (Hodgkin 2, mantelcellelymfom 3, DLBCL 4, FL 5) hvorav flertallet er forskerinitierte. Dette er et viktig tilbud til våre pasienter og sikrer at miljøet er oppdatert på nyvinninger i feltet. Data fra avsluttede studier er dels publisert som orale presentasjoner ved internasjonale konferanser, dels som manus. En internasjonal farmainitiert studie med genmanipulerte autologe T-celler (Chimeric antigen receptor: CAR-T) for pasienter med 2. eller senere tilbakefall av aggressive B-celle lymfomer er således nylig publisert i New Engl J Med (Schuster SJ et al. NEJM 2019). For flere av våre studier er nye mer målstyrte medisiner utprøvende medikament som Brentuximab Vedotin ved Hodgkin lymfom, ibrutinib ved mantelcellelymfom og follikulært lymfom og radioimmunterapi ved follikulæret lymfom. Vi vil ta del i to nye studier med genmanipulerte CAR T-celler i behandling av B-cellelymfomer fra vinter / vår 2019. For en rekke studier er det i tillegg oppfølging av pasienter der nyrekruttering er avsluttet. For å kunne gjennomføre slike studier med høy kvalitet er vi helt avhengige av forskningssykepleiere (prosjektet dekker 1 forskningssykepleier).
2017
Ved kreft er arvematerialet endret i celler som så ikke lenger underkastes kroppens kontrollmekanismer. De vokser ukontrollert. Også innen samme krefttype er de genetiske endringene heterogene. Dette gir utfordringer i diagnostikk og behandling. Gjennom kliniske studier og analyser av kreftcellene søker vi å gi riktigere behandling til pasientene.Prosjektet startet i august - september 2017 og er således i en oppstartsfase. Vi ønsker å studere de to viktigste undergrupper av B-celle non Hodgkin lymfomer: diffuse storcellete B-cellelymfomer (DLBCL) og follikulære lymfomer (FL). Prosjektet benytter retrospektive analyser av pasienter behandlet over 10 år i Helse-Sør-Øst, prospektive kliniske studier og translasjonsstudier der vi relaterer molekylære analyser av svulstceller og reaktive celler som omgir kreftcellene til diagnose, kliniske karakteristika og behandlingsutfall. Retrospektive analyser. Diffuse storcellete B-cellelymfomer (DLBCL) kan kureres med intensiv kombinasjons.-cellegiftbehandling sammen med immunterapi (antistoffbehandling). Den retrospektiv undersøkelsen på DLBCL vil inkludere samarbeidende sykehus i Helse Sør-Øst: AHUS, Vestre Viken, Telemark, Vestfold, Østfold og Innlandet. Bedringen i behandlingsresultater for DLBCL gjennom de siste 10 år gjelder i liten grad pasientene over 75-80 år. Vi ønsker å gjøre en kartlegging av forhold hos denne pasientgruppen som kan ha betydning for toleranse for cellegiftbehandling som ernæringsstatus, ko-morbiditet, medisinering, hvordan de greier seg i dagliglivet (selvhjulpne eller ikke). Vi ønsker også å kartlegge i denne gruppen de vanlige prognostiske kriteriene som benyttes i kliniske studier til yngre pasienter. Målet er å gi riktigere tilpasset behandling til de ulike pasientene. Det er stor interesse for denne studien blant våre kollegaer. En tilsvarende retrospektiv studie på pasienter med tilbakefall av DLBCL vil bli gjennomført ved hjelp av vår kliniske database med detaljerte opplysninger for mer enn 250 pasienter med residiv av DLBCL. Kliniske studier Vi har for tiden 10 pågående kliniske studier for pasienter med B-cellelymfomer (Hodgkin 2, mantelcellelymfom 2, DLBCL 3, FL 3) hvorav flertallet er forskerinitierte. Dette er et viktig tilbud til våre pasienter og sikrer at miljøet er oppdatert på nyvinninger i feltet. Flere nye mer målstyrte medisiner er utprøvende medikament i disse studiene som Brentuximab Vedotin ved Hodgkin lymfom, ibrutinib ved mantelcellelymfom og follikulært lymfom og radioimmubnterapi ved follikulæret lymfom. I tillegg forventer vi å ta del i to eller tre ulike studier med genmanipulerte T-celler (Chimeric antigen receptor (CAR)) i behandling av B-cellelymfomer fra høsten 2018. For en rekke studier er det i tillegg oppfølging av pasienter der nyrekruttering er avsluttet. For å kunne gjennomføre slike studier med høy kvalitet er vi helt avhengige av forskningssykepleiere (prosjektet dekker 1 forskningssykepleier). Molekylære og funksjonelle analyser Institutt fro kreftforskning er i en unik situasjon med et forskningsinstitutt tilknyttet en klinisk kreftavdeling. Vi har gjennom år opparbeidet en betydelig diagnostisk biobank og en generell forskningsbiobank. Instituttet har innarbeidete avansert metodikk og kunnskap vedrørende gensekvensering, bioinformatikk, andre molekylære analyser, immunhistokjemiske undersøkelser samt funksjonelle undersøkelser av levende tumorceller fra biopsier frosset ned og oppbevart på flytende nitrogen. Vi benytter materiale fra prospektive kliniske studier og har i tillegg et unikt materiale av seriebiopsier fra samme pasient (fra diagnose og residiv(er). Midler fra Helse Sør Øst vil blant annet bli benyttet til å videreføre analyser av sekvensering av de kodende gener (eksomskevensering) fra seriebiopsier av DLBCL og FL. Vi har påvist unike mutasjoner som der synes ha betydning for kreftutviklingen. Vi tester videre den funksjonelle betydning av disse mutasjonene, og har metodikk til å undersøke om mutasjonene gir opphav til en naturlig immunrespons hos pasientene. Ettersom prosjektet nylig har startet opp, har vi ingen publikasjoner eller doktorgrader spesifikt relatet til prosjektet.
Vitenskapelige artikler
Vajavaara H, Leivonen SK, Jørgensen J, Holte H, Leppä S

Low lymphocyte-to-monocyte ratio predicts poor outcome in high-risk aggressive large B-cell lymphoma.

EJHaem 2022 Aug;3(3):681. Epub 2022 jun 23

PMID: 36051040

Smeland K, Holte H, Fagerli UM, Bersvendsen H, Hjermstad MJ, Loge JH, Murbrach K, Linnsund MD, Fluge O, Stenehjem JS, Lund MB, Kvaloy S, Kiserud CE

Total late effect burden in long-term lymphoma survivors after high-dose therapy with autologous stem-cell transplant and its effect on health-related quality of life.

Haematologica 2022 Nov 01;107(11):2698. Epub 2022 nov 1

PMID: 35484681

Meriranta L, Alkodsi A, Pasanen A, Lepistö M, Mapar P, Blaker YN, Jørgensen J, Karjalainen-Lindsberg ML, Fiskvik I, Mikalsen LTG, Autio M, Björkholm M, Jerkeman M, Fluge Ø, Brown P, Jyrkkiö S, Holte H, Pitkänen E, Ellonen P, Leppä S

Molecular features encoded in the ctDNA reveal heterogeneity and predict outcome in high-risk aggressive B-cell lymphoma.

Blood 2022 Mar 24;139(12):1863.

PMID: 34932792

Bishop MR, Dickinson M, Purtill D, Barba P, Santoro A, Hamad N, Kato K, Sureda A, Greil R, Thieblemont C, Morschhauser F, Janz M, Flinn I, Rabitsch W, Kwong YL, Kersten MJ, Minnema MC, Holte H, Chan EHL, Martinez-Lopez J, Müller AMS, Maziarz RT, McGuirk JP, Bachy E, Le Gouill S, Dreyling M, Harigae H, Bond D, Andreadis C, McSweeney P, Kharfan-Dabaja M, Newsome S, Degtyarev E, Awasthi R, Del Corral C, Andreola G, Masood A, Schuster SJ, Jäger U, Borchmann P, Westin JR

Second-Line Tisagenlecleucel or Standard Care in Aggressive B-Cell Lymphoma.

N Engl J Med 2022 Feb 17;386(7):629. Epub 2021 des 14

PMID: 34904798

Huse K, Bai B, Hilden VI, Bollum LK, Våtsveen TK, Munthe LA, Smeland EB, Irish JM, Wälchli S, Myklebust JH

Mechanism of CD79A and CD79B Support for IgM+ B Cell Fitness through B Cell Receptor Surface Expression.

J Immunol 2022 Nov 15;209(10):2042.

PMID: 36426942

Steen CB, Luca BA, Esfahani MS, Azizi A, Sworder BJ, Nabet BY, Kurtz DM, Liu CL, Khameneh F, Advani RH, Natkunam Y, Myklebust JH, Diehn M, Gentles AJ, Newman AM, Alizadeh AA

The landscape of tumor cell states and ecosystems in diffuse large B cell lymphoma.

Cancer Cell 2021 10 11;39(10):1422-1437.e10. Epub 2021 sep 30

PMID: 34597589

Spasevska I, Myklebust JH

What It Takes to Transform a T Cell.

Cancer Res 2021 06 15;81(12):3160-3161.

PMID: 34224376

Köksal H, Dillard P, Juzeniene A, Kvalheim G, Smeland EB, Myklebust JH, Inderberg EM, Wälchli S

Combinatorial CAR design improves target restriction.

J Biol Chem 2021 Jan-Jun;296():100116. Epub 2020 des 3

PMID: 33234592

Isaksen KT, Mastroianni MA, Rinde M, Rusten LS, Barzenje DA, Ramslien LF, Slaaen M, Jerm MB, Smeland EB, Rostoft S, Liestøl K, Brodtkorb M, Holte H

A simplified frailty score predicts survival and can aid treatment-intensity decisions in older patients with DLBCL.

Blood Adv 2021 11 23;5(22):4771-4782.

PMID: 34543384

Schuster SJ, Tam CS, Borchmann P, Worel N, McGuirk JP, Holte H, Waller EK, Jaglowski S, Bishop MR, Damon LE, Foley SR, Westin JR, Fleury I, Ho PJ, Mielke S, Teshima T, Janakiram M, Hsu JM, Izutsu K, Kersten MJ, Ghosh M, Wagner-Johnston N, Kato K, Corradini P, Martinez-Prieto M, Han X, Tiwari R, Salles G, Maziarz RT

Long-term clinical outcomes of tisagenlecleucel in patients with relapsed or refractory aggressive B-cell lymphomas (JULIET): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study.

Lancet Oncol 2021 10;22(10):1403-1415. Epub 2021 sep 10

PMID: 34516954

Alonso-Álvarez S, Manni M, Montoto S, Sarkozy C, Morschhauser F, Wondergem MJ, Guarini A, Magnano L, Alcoceba M, Chamuleau M, Galimberti S, Gomes Da Silva M, Holte H, Zucca E, Lockmer S, Aurer I, Marcheselli L, Stepanishyna Y, Caballero Barrigón MD, Salles G, Federico M

Primary refractory follicular lymphoma: a poor outcome entity with high risk of transformation to aggressive B cell lymphoma.

Eur J Cancer 2021 11;157():132-139. Epub 2021 sep 8

PMID: 34508995

Vajavaara H, Ekeblad F, Holte H, Jorgensen J, Leivonen SK, Berglund M, Kamper P, Moller HJ, d'Amore F, Molin D, Enblad G, Ludvigsen M, Glimelius I, Leppa S

Prognostic impact of soluble CD163 in patients with diffuse large B-cell lymphoma.

Haematologica 2021 09 01;106(9):2502-2506. Epub 2021 sep 1

PMID: 33764002

Vajavaara H, Mortensen JB, Leivonen SK, Hansen IM, Ludvigsen M, Holte H, Jørgensen J, Bjerre M, d'Amore F, Leppä S

Soluble PD-1 but Not PD-L1 Levels Predict Poor Outcome in Patients with High-Risk Diffuse Large B-Cell Lymphoma.

Cancers (Basel) 2021 Jan 22;13(3). Epub 2021 jan 22

PMID: 33499013

Bersvendsen HS, Haugnes HS, Dahl AA, Fagerli UM, Fluge Ø, Holte H, Wilsgaard T, Smeland KB, Kiserud CE

Sexual dysfunction is prevalent in female lymphoma survivors after autologous stem-cell transplantation and is associated with younger age, chronic fatigue, and mental distress.

Bone Marrow Transplant 2021 04;56(4):968-970. Epub 2020 nov 3

PMID: 33139869

Maziarz RT, Waller EK, Jaeger U, Fleury I, McGuirk J, Holte H, Jaglowski S, Schuster SJ, Bishop MR, Westin JR, Mielke S, Teshima T, Bachanova V, Foley SR, Borchmann P, Salles GA, Zhang J, Tiwari R, Pacaud LB, Ma Q, Tam CS

Patient-reported long-term quality of life after tisagenlecleucel in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma.

Blood Adv 2020 02 25;4(4):629-637.

PMID: 32074277

Autio M, Leivonen SK, Brück O, Mustjoki S, Jørgensen JM, Karjalainen-Lindsberg ML, Beiske K, Holte H, Pellinen T, Leppä S

Immune cell constitution in the tumor microenvironment predicts the outcome in diffuse large B-cell lymphoma.

Haematologica 2020 02 20. Epub 2020 feb 20

PMID: 32079690

Wise JF, Nakken S, Steen CB, Vodák D, Trøen G, Johannessen B, Lingjærde OC, Hilden V, Blaker YN, Bai B, Aasheim LB, Pasanen A, Lorenz S, Sveen A, Lothe RA, Myklebost O, Leppä S, Meza-Zepeda LA, Beiske K, Lawrence MS, Hovig E, Myklebust JH, Smeland EB, Holte H

Mutational dynamics and immune evasion in diffuse large B-cell lymphoma explored in a relapse-enriched patient series.

Blood Adv 2020 05 12;4(9):1859-1866.

PMID: 32374878

Leppä S, Jørgensen J, Tierens A, Meriranta L, Østlie I, de Nully Brown P, Fagerli UM, Larsen TS, Mannisto S, Munksgaard L, Maisenhölder M, Vasala K, Meyer P, Jerkeman M, Björkholm M, Fluge Ø, Jyrkkiö S, Liestøl K, Ralfkiaer E, Spetalen S, Beiske K, Karjalainen-Lindsberg ML, Holte H

Patients with high-risk DLBCL benefit from dose-dense immunochemotherapy combined with early systemic CNS prophylaxis.

Blood Adv 2020 05 12;4(9):1906-1915.

PMID: 32380536

Kimby E, Lockmer S, Holte H, Hagberg H, Wahlin BE, Brown P, Østenstad B

The simplified follicular lymphoma PRIMA-prognostic index is useful in patients with first-line chemo-free rituximab-based therapy.

Br J Haematol 2020 May 14. Epub 2020 mai 14

PMID: 32410260

Rauert-Wunderlich H, Mottok A, Scott DW, Rimsza LM, Ott G, Klapper W, Unterhalt M, Kluin-Nelemans HC, Hermine O, Hartmann S, Thorns C, Rymkiewicz G, Holte H, Dreyling M, Hoster E, Rosenwald A

Validation of the MCL35 gene expression proliferation assay in randomized trials of the European Mantle Cell Lymphoma Network.

Br J Haematol 2019 02;184(4):616-624. Epub 2018 aug 10

PMID: 30095158

Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, Waller EK, Borchmann P, McGuirk JP, Jäger U, Jaglowski S, Andreadis C, Westin JR, Fleury I, Bachanova V, Foley SR, Ho PJ, Mielke S, Magenau JM, Holte H, Pantano S, Pacaud LB, Awasthi R, Chu J, Anak Ö, Salles G, Maziarz RT,

Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.

N Engl J Med 2019 01 03;380(1):45-56. Epub 2018 des 1

PMID: 30501490

Josefsson SE, Beiske K, Blaker YN, Førsund MS, Holte H, Østenstad B, Kimby E, Köksal H, Wälchli S, Bai B, Smeland EB, Levy R, Kolstad A, Huse K, Myklebust JH

TIGIT and PD-1 Mark Intratumoral T Cells with Reduced Effector Function in B-cell Non-Hodgkin Lymphoma.

Cancer Immunol Res 2019 03;7(3):355-362. Epub 2019 jan 18

PMID: 30659053

Bersvendsen HS, Haugnes HS, Fagerli UM, Fluge Ø, Holte H, Smeland KB, Wilsgaard T, Kiserud CE

Lifestyle behavior among lymphoma survivors after high-dose therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation, assessed by patient-reported outcomes.

Acta Oncol 2019 May;58(5):690-699. Epub 2019 jan 30

PMID: 30696346

Biccler JL, Glimelius I, Eloranta S, Smeland KB, Brown PN, Jakobsen LH, Frederiksen H, Jerkeman M, Fosså A, Andersson TML, Holte H, Bøgsted M, El-Galaly TC, Smedby KE

Relapse Risk and Loss of Lifetime After Modern Combined Modality Treatment of Young Patients With Hodgkin Lymphoma: A Nordic Lymphoma Epidemiology Group Study.

J Clin Oncol 2019 Mar 20;37(9):703-713. Epub 2019 feb 6

PMID: 30726176

Steen CB, Leich E, Myklebust JH, Lockmer S, Wise JF, Wahlin BE, Østenstad B, Liestøl K, Kimby E, Rosenwald A, Smeland EB, Holte H, Lingjærde OC, Brodtkorb M

A clinico-molecular predictor identifies follicular lymphoma patients at risk of early transformation after first-line immunotherapy.

Haematologica 2019 Oct;104(10):e460-e464. Epub 2019 mar 7

PMID: 30846496

Köksal H, Dillard P, Josefsson SE, Maggadottir SM, Pollmann S, Fåne A, Blaker YN, Beiske K, Huse K, Kolstad A, Holte H, Kvalheim G, Smeland EB, Myklebust JH, Inderberg EM, Wälchli S

Preclinical development of CD37CAR T-cell therapy for treatment of B-cell lymphoma.

Blood Adv 2019 04 23;3(8):1230-1243.

PMID: 30979721

Alkodsi A, Cervera A, Zhang K, Louhimo R, Meriranta L, Pasanen A, Leivonen SK, Holte H, Leppä S, Lehtonen R, Hautaniemi S

Distinct subtypes of diffuse large B-cell lymphoma defined by hypermutated genes.

Leukemia 2019 Nov;33(11):2662-2672. Epub 2019 jun 11

PMID: 31186494

Bishop MR, Maziarz RT, Waller EK, Jäger U, Westin JR, McGuirk JP, Fleury I, Holte H, Borchmann P, Del Corral C, Tiwari R, Anak Ö, Awasthi R, Pacaud L, Romanov VV, Schuster SJ

Tisagenlecleucel in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma patients without measurable disease at infusion.

Blood Adv 2019 Jul 23;3(14):2230-2236.

PMID: 31332046

Smeland KB, Loge JH, Aass HCD, Aspelin T, Bersvendsen H, Bolstad N, Fagerli UM, Falk RS, Fluge Ø, Fosså A, Holte H, Lund MB, Murbræch K, Reinertsen KV, Stenehjem JS, Kiserud CE

Chronic fatigue is highly prevalent in survivors of autologous stem cell transplantation and associated with IL-6, neuroticism, cardiorespiratory fitness, and obesity.

Bone Marrow Transplant 2019 04;54(4):607-610. Epub 2018 sep 27

PMID: 30262906

Josefsson SE, Huse K, Kolstad A, Beiske K, Pende D, Steen CB, Inderberg EM, Lingjærde OC, Østenstad B, Smeland EB, Levy R, Irish JM, Myklebust JH

T Cells Expressing Checkpoint Receptor TIGIT Are Enriched in Follicular Lymphoma Tumors and Characterized by Reversible Suppression of T-cell Receptor Signaling.

Clin Cancer Res 2018 Feb 15;24(4):870-881. Epub 2017 des 7

PMID: 29217528

Våtsveen TK, Myhre MR, Steen CB, Wälchli S, Lingjærde OC, Bai B, Dillard P, Theodossiou TA, Holien T, Sundan A, Inderberg EM, Smeland EB, Myklebust JH, Oksvold MP

Artesunate shows potent anti-tumor activity in B-cell lymphoma.

J Hematol Oncol 2018 Feb 20;11(1):23. Epub 2018 feb 20

PMID: 29458389

Lockmer S, Østenstad B, Hagberg H, Holte H, Johansson AS, Wahlin BE, Wader KF, Steen CB, Meyer P, Maisenhølder M, Smedby KE, Brown P, Kimby E

Chemotherapy-Free Initial Treatment of Advanced Indolent Lymphoma Has Durable Effect With Low Toxicity: Results From Two Nordic Lymphoma Group Trials With More Than 10 Years of Follow-Up.

J Clin Oncol 2018 Oct 04. Epub 2018 okt 4

PMID: 30285560

Mottok A, Wright G, Rosenwald A, Ott G, Ramsower C, Campo E, Braziel RM, Delabie J, Weisenburger DD, Song JY, Chan WC, Cook JR, Fu K, Greiner T, Smeland E, Holte H, Savage KJ, Glinsmann-Gibson BJ, Gascoyne RD, Staudt LM, Jaffe ES, Connors JM, Scott DW, Steidl C, Rimsza LM

Molecular classification of primary mediastinal large B-cell lymphoma using routinely available tissue specimens.

Blood 2018 Nov 29;132(22):2401-2405. Epub 2018 sep 26

PMID: 30257882

Holte H, Beiske K, Boyle M, Trøen G, Blaker YN, Myklebust J, Kvaløy S, Rosenwald A, Lingjaerde OC, Rimsza LM, Smeland EB, Scott DW, Kolstad A

The MCL35 gene expression proliferation assay predicts high-risk MCL patients in a Norwegian cohort of younger patients given intensive first line therapy.

Br J Haematol 2018 Oct;183(2):225-234. Epub 2018 aug 6

PMID: 30080252

Federico M, Caballero Barrigón MD, Marcheselli L, Tarantino V, Manni M, Sarkozy C, Alonso-Álvarez S, Wondergem M, Cartron G, Lopez-Guillermo A, Issa D, Morschhauser F, Alcoceba M, Kimby E, Rusconi C, Chamuleau M, Holte H, Lockmer S, Montoto S, Gomes Da Silva M, Aurer I, Zucca E, Paszkiewicz-Kozik E, Minoia C, Skrypets T, Blaker YN, Salles G, Coiffier B,

Rituximab and the risk of transformation of follicular lymphoma: a retrospective pooled analysis.

Lancet Haematol 2018 Aug;5(8):e359-e367. Epub 2018 jul 4

PMID: 30078408

Meling TR, Latysheva A, Da Broi M, Jahr G, Holte H, Beiske K, Emblem KE

Is deep brain involvement in intracranial primary central nervous system lymphoma of importance for penetration of chemotherapeutic agents?

Neuroradiology 2018 Jul;60(7):703-713. Epub 2018 mai 27

PMID: 29804159

Vodák D, Lorenz S, Nakken S, Aasheim LB, Holte H, Bai B, Myklebost O, Meza-Zepeda LA, Hovig E

Sample-Index Misassignment Impacts Tumour Exome Sequencing.

Sci Rep 2018 Mar 28;8(1):5307. Epub 2018 mar 28

PMID: 29593270

Stokke C, Blakkisrud J, Løndalen A, Dahle J, Martinsen ACT, Holte H, Kolstad A

Pre-dosing with lilotomab prior to therapy with

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018 07;45(7):1233-1241. Epub 2018 feb 22

PMID: 29470615

Da Broi M, Jahr G, Beiske K, Holte H, Meling TR

Efficacy of the Nordic and the MSKCC chemotherapy protocols on the overall and progression-free survival in intracranial PCNSL.

Blood Cells Mol Dis 2018 Nov;73():25-32. Epub 2018 aug 30

PMID: 30217760

Eskelund CW, Albertsson-Lindblad A, Kolstad A, Laurell A, Räty R, Pedersen LB, Geisler CH, Jerkeman M, Grønbæk K

Lenalidomide plus bendamustine-rituximab does not overcome the adverse impact of

Haematologica 2018 Nov;103(11):e541-e543. Epub 2018 mai 24

PMID: 29794145

Jerkeman M, Eskelund CW, Hutchings M, Räty R, Wader KF, Laurell A, Toldbod H, Pedersen LB, Niemann CU, Dahl C, Kuitunen H, Geisler CH, Grønbæk K, Kolstad A

Ibrutinib, lenalidomide, and rituximab in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (PHILEMON): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial.

Lancet Haematol 2018 Mar;5(3):e109-e116. Epub 2018 jan 29

PMID: 29396091

Barzenje DA, Kolstad A, Ghanima W, Holte H

Long-term outcome of patients with solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: A population-based, single-center study with median follow-up of 13.7 years.

Hematol Oncol 2018 Feb;36(1):217-223. Epub 2017 apr 9

PMID: 28393375

Isaksen K, Beiske K, Smeland EB, Jørgensen J, Brodtkorb M, Myklebust JH, Jerkeman M, Meriranta L, Karjalainen-Lindsberg M-L, Lëppa S, Scott DW, Holte H and Blaker YN

The DLBCL90 gene‐expression assay identifies double‐hit lymphomas with high sensitivity in patients from two phase II clinical trials with high‐risk diffuse large B‐cell lymphoma

eJHaem 05 December 2020 https://doi.org/10.1002/jha2.109

Doktorgrader
Sarah E Josefsson

Role of immune checkpoint receptors in T cells from B-cell non-Hodgkin lymphoma tumors

Disputert:
desember 2018
Hovedveileder:
June Helen Myklebust
Deltagere
  • Kanutte Huse Prosjektdeltaker
  • Sarah Josefsson Prosjektdeltaker
  • Jillian Wise Postdoktorstipendiat (annen finansiering)
  • Yngvild Nuvin Blaker Postdoktorstipendiat (annen finansiering)
  • Marianne Brodtkorb Eide Medveileder
  • June Myklebust Forsker (annen finansiering)
  • Cathrine Tønsager Prosjektdeltaker
  • Baoyan Bai Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Kathrine Kathrine Thuestad Isaksen Doktorgradsstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Erlend B Smeland Medveileder
  • Harald Holte Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler