Vaccines that induce broadly protective antibodies against influenza virus

Dagens influensavaksiner har store svakheter når det gjelder effekt, mye grunnet en lang produksjonstid som gjør at man i prinsippet må gjette hvilket virus som vil forårsake neste års epidemi. Hensikten med dette prosjektet var å utvikle nye vaksineformater som kan gi bred beskyttelse mot mange ulike typer av influensa. Årlige utbrudd av influensa gjør at de fleste av oss har et ufrivillig nært forhold til denne infeksjonssykdommen. De årlige utbruddene er forårsaket av mindre endringer i de ytre proteinene på viruset (hemagglutinin og neuraminidase) som medfører at immunsystemet ikke alltid gjenkjenner viruset selv om det allerede har møtt en tidligere variant (antigenisk drift). I tillegg til disse årlige mindre endringene, vil det med jevne mellomrom oppstå større og mer radikale endringer (antigenisk skift), som gjør at befolkningen står mer eller mindre ubeskyttet mot sykdom. Influensavaksiner anno 2022 produseres primært ved at virus dyrkes i egg. Dette tar ganske lang tid, og i praksis må det foretas en kvalifisert gjetning av hvilke virus som vil bli mest aktuelle ved neste influensasesong allerede nesten et år i forveien. Hensikten med dette prosjektet var å utvikle nye og bedre vaksiner som kan gi beskyttelse mot flere (eller alle) varianter av influensa. Overflaten på influensaviruset er dominert av hemagglutinin, som har som funksjon å binde sialinsyre på vertens celler slik at viruset kan trenge inn. Konvensjonelle influensavaksiner lager antistoffer mot hemagglutinin som kan hindre binding til sialinsyre, og dermed også blokkere viruset. En utfordring er imidlertid at hemagglutinin muterer mye, slik at de antistoffene som ble dannet mot fjorårets influensavirus ikke nødvendigvis kan gjenkjenne årets. I dette prosjektet har vi laget vaksiner som inneholder kun en del av hemagglutinin, en del som er konservert mellom de ulike subtypene av influensa. Vi har vist at en DNA-vaksine som koder for den konserverte delen av hemagglutinin kan beskytte mot både H1N1 og H7N9 influensa, og at denne beskyttelsen var mediert av kryssreaktive antistoffer. Vi har også vist at vi kan oppnå bred beskyttelse mot ulike influensatyper ved å blande sammen antigener fra ulike subtyper. Denne strategien ga imidlertid liten grad av kryssreaktive antistoffer, og snarere en bred polyklonal respons mot de ulike komponentene. På den bakgrunn gikk vi videre og designet vaksiner der hensikten ikke var dannelse av bredt kryssreaktive antistoffer, men snarere en blanding av ulike antigener der seleksjonen av disse ville kunne gi flere lag av beskyttelse. Som et eksempel, inneholder disse vaksinene hemagglutinin slik at det kan dannes nøytraliserende antistoffer som kan blokkere infeksjon fra et bestemt influensavirus, og i tillegg andre mer konserverte antigener. Hensikten var å danne en kombinasjon av antistoffer og T-celler, og kombinere steriliserende immunitet mot utvalgte virus i kombinasjon med beskyttelse mot sykdom fra andre virusvarianter. Denne vaksinen vil nå videreføres som innovasjonsprosjekt i SPARK Norway, og det er levert inn DOFI til Inven2. Prosjektet har gitt ny kunnskap om dannelse av bredt beskyttende immunresponser, og i tillegg ført til utvikling og testing av flere ulike vaksinestrategier som kan gi bred beskyttelse mot variable virus. Dette er kunnskap som vil være viktig for helsetjenesten fremover når det gjelder både å vurdere risikoen ved nye utbrudd forårsaket av virus med høyt potensiale for mutasjoner (f.eks. SARS-CoV-2), og også for å vurdere hvilke strategier som bør tas i bruk for å begrense konsekvensene av et utbrudd. Videre har prosjektet resultert i utvikling av flere strategier for dannelse av bred immunitet, hvorav en vaksine som videreføres ved et innovasjonsprosjekt i SPARK Norway. På lengre sikt vil dermed denne vaksinen kunne bidra til økt beskyttelse av befolkningen mot ulike former for influensa. Vi står nå midt inne i en pandemi forårsaket av et koronavirus, men vi har de siste tiårene faktisk forventet en influensapandemi. Vi regner fortsatt med at denne vil komme på et eller annet tidspunkt, og dette prosjektet har bidratt til at vi vil være bedre rusten den dagen.