Systemic lupus erythematosus (SLE): cause and treatment

Vi har fått frem og validert en fysiologisk dyremodell som knytter sammen den autoimmune prosessen med lymfomutvikling. Dette åpner blant annet for muligheten å undersøke om det er den samme klon av B celler som deltar i den autoimmune prosess som seinere utvikler seg til lymfomer. Dette er en problemstilling med klinisk relevans og noe å søke om videre om. Musemodellen er unik da den først går gjennom en mild, kronisk SLE-liknende sykdomsfase med dobbelttrådig DNA-spesifike (auto) antistoffer og proteinuri, men senere utvikles lymfomer. Modellen er også unik i tumorforsknings sammenheng da den er laget helt uten inngripen i onkogener, tumor suppressor gener eller gener som interfererer med apoptose. V-J rekombinasjon i den modifiserte lettkjeden går uforstyrret. WP1 er ferdiggjort og publisert (PNAS, 2019), resultater fra WP2 submitteres i år. En artikkel rundt problemstillingen beskrevet i WP5 ii) er ferdigstilt og er under revisjon hos Cell Reports med prosjektdeltager P. Szodoray som førsteforfatter: Integration of T helper and BCR signals govern enhanced plasma cell differentiation of memory B cells through regulation of CD45 phosphatase activity. Postdokken er medforfatter. Resultater i dyremodellen: I desember 2020 har vi gjort ferdig den histopatologiske karakterisering av mer enn 40 lymfomer som oppstod i musemodellen. Ved FACS var B cellelymfomene vist å stamme fra den Id+ B cellekomponenten, mens T cellelymfomene hadde uttrykk av Idiotype-specific T celle reseptor. Dette tyder på at den maligne transformasjonen skjedde i interagerende par av Id+ B celler og Id-spesifikke T celler som gjennomgår kronisk stimulering i dette modellsystemet. B cellereseptorgener ble sekvensert i fire B cellelymfomer (dypsekvensering). Av relevans til SLE, var disse lymfomene fremkommet i mus som hadde en kronisk, mild autoimmun sykdom med dobbelttrådig DNA-spesifike antistoffer og proteinuri, karakteristisk for human SLE. Vi er i gang med å uttrykke BCR H og L-kjede V-gener fra lymfomene på et humant IgG3 antistoff rammeverk, dvs. vi lager rekombinante antistoffer med lymfom-BCR spesifisitet. Dermed kan vi teste de rekombinante antistoffene på Hep-2 slides for autoreaktivitet. Siden vi har en hypotese om at det er de autoreaktive B cellene som kronisk stimuleres med auto-antigen og får T cellehjelp som tilslutt transformerer og genererer lymfomene, forventer vi at lymfomene har en BCR reseptor-spesifisitet tilsvarende de tidlige auto-antistoff-produserende plasmacellene. Dette planlegges ferdigstilt i år før innsending av manuskriptet fra WP2. In 2020 ble DNA-spesifikke B celler som utvikles i den autoimmune sykdomsfasen bedre karakterisert. Vi har tidligere vist at lymfom B cellene har et uttrykk av kappa lettkjede (sammen med tungkjede) på celleoverflaten samtidig som de har et intracellulært uttrykk av lambda lettkjede. Lambda lettkjeden er den som har idiotopen og fungerer som en intracellulær kilde av idiotype-peptid presentert på MHC klasse II molekyler på celleoverflaten til gjenkjenning for idiotype-spesifikke T celler. Man må fremdeles unedrsøke om denne prosessen er tilstede i B cellene i den tidlige autoreaktive fasen. Vi har nå utviklet et antistoff som gjenkjenner denne muterte lambda lettkjeden. Western blott analyse av subcellulær fraksjon fra B celler bekreftet at lettkjeden med idiotopen kunne finnes intracellulært som fritt lett kjede, og dette fungerer sannsynligvis som en kilde av idiotype peptid. Vi har hatt prosjektmøter med representanter for Lupus diagnosegruppe og en annen representant for Norsk Revmatikerforbund. De stilte seg positive til prosjektet. Lymfomcellene og B cellene i den autoimmune fasen i musemodellen ble gjenkjent av det Id-peptid:MHCII-spesifikke reagenset, og slike reagenser kan utvilkes for humant bruk gitt at man får støtte til det. Resultater som forventes å komme i løpet av året i musemodellen vil bekrefte eller avkrefte om blokkering av interaksjoner mellom Id+ B celler og Id-spesifikke T celler med slike reagens kan ha klinisk nytteverdi.