Identification of poor responders to levothyroxine therapy: Development of biomarkers reflecting triiodothyronine (T3) action at the tissue level

Påvisning av biologiske markører som gjenspeiler effekter av stoffskiftehormoner på vevsnivåDette forskningsprosjektet er en klinisk legemiddelstudie som inkluderer kvinner med hypotyreose og vedvarende symptomer til tross for adekvat standard behandling med LevaxinAnalyseringen av data er ferdigstilt og første artikkel er publisert (ligger vedlagt), andre er innsendt og under revisjon, mens en tredje artikkel skal straks sendes til tidsskrift. På grunn av 2 runder med foreldrepermisjon med total varighet på 18 måneder er prosjektet forsinket tilsvarende. Derimot forventes det at PhD-avhandlingen som forskningsprosjektet er basert på, vil være ferdigstilt i løpet av første kvartal 2022.

Påvisning av biologiske markører som gjenspeiler effekter av stoffskiftehormoner på vevsnivåDette forskningsprosjektet er en klinisk legemiddelstudie på kvinnner med hypotyreose og vedvarende symptomer til tross for adekvat Levaxin-substitusjon.Den siste av 59 inkluderte pasienter fullførte oppfølgingsperioden på 6 måneder i juni 2020. Analyseringen av data er tilnærmet ferdigstilt. Arbeidet med tre artikkel-manuskripter er påbegynt, hvorav et er sendt inn til tidsskrift, men foreløpig ikke akseptert for publikasjon. Vi forventer at alle artiklene er akseptert og publisert i løpet av første halvdel av 2021. På grunn av planlagt foreldrepermisjon fra februar 2021 til november 2021 vil prosjektet bli forsinket tilsvarende ca 9 måneder. Dermed forventes det av PhD-avhandlingen som forskningsprosjektet er basert på, vil være ferdigstilt i løpet av første kvartal 2022.

Påvisning av biologiske markører som gjenspeiler effekter av stoffskiftehormoner på vevsnivåVårt forskningsprosjekt er en klinisk legemiddelstudie hvor vi ser på kvinner med hypotyreose som opplever vedvarende symptomer på sin grunnsykdom til tross for adekvat substitusjon av Levaxin basert på normale stoffskifteverdier med TSH og fritt T4 innenfor referansenivå. Deltagerne mottar både Levaxin og Liothyronin i monoterapi i 3 måneder.Vi har delt inklusjon og oppfølging av deltagere i to ulike runder, første med oppstart juni 2018 og siste med oppstart i september 2019. Vi fullførte første runde med oppfølging av totalt 26 deltagere i april 2019. I løpet av andre runde har vi inkludert 33 deltagere med oppstart av siste deltager i januar 2020. Det betyr at intervensjonen med Levaxin og Liothyronin i monoterapi med overkrysning har blitt startet opp på 59 av opprinnelig planlagte 60 deltagere. Hver deltager følges i 6 måneder som betyr at alle deltagere har fullført studien i løpet av juni 2020. Vi har foreløbig ikke analysert undersøkelser eller prøver som er tatt regelmessig av hver deltager gjennom oppfølgingistiden på 6 måneder. Derfor har vi foreløpig ingen resultater å vise til. Dette avventer vi til dataene fra alle studiedeltagerne er samlet inn.

Påvisning av biologiske markører som gjenspeiler effekter av stoffskiftehormoner på vevsnivåVårt forskningsprosjekt er en klinisk legemiddelstudie hvor vi ser på kvinner med hypotyreose som opplever vedvarende symptomer på sin grunnsykdom til tross for normale stoffskifteverdier på T4-behandling. Studien er en overkrysningsstudie over 6 måneder der studiedeltagerne mottar både T4- og T3-behandling.Studien ble godkjent av Regional Etisk komité i februar 2018 og av Statens Legemiddelverk i april 2018. Vi begynte å inkludere studiedeltagere i juni 2018 og startet opp selve intervensjonen med T3- og T4-behandling i august 2018. Vi har planlagt å inkludere totalt 60 studiedeltagere. I dag er vi godt i gang med studien og har foreløbig inkludert 30 studiedeltagere som har gjennomført over halvparten av oppfølgingstiden. I løpet av april 2019 vil alle disse 30 ha gjennomført hele studien på 6 måneder. Enkelte av studiedeltagerne har kun forsøkt T4-behandling fra tidligere, mens andre har stått på kombinasjonsbehandling med T3+T4-behandling, T3-behandling alene eller naturlig thyroidea-ekstrakt. Deltagere som ikke står på T4-behandling ved inklusjon må først gjennom en 4-ukers Run-In periode på ren T4-behandling. Vi har måler stoffskifteverdier hver 4. uke og justerer behandling for å oppnå ønsket målverdi for stoffskifte. Videre måler vi hvilestoffskifte og gripestyrke, registrerer varmeutstråling fra huden på øvre del av bryst med et infrarødt kamera, tar blod- og urinprøver for analyse av proteiner og molekyler, samt prøver fra beinmarg for å kunne analysere uttrykk av spesifikke gener i brunt fettvev. Alle undersøkelser/prøver gjennomføres ved oppstart, midtveis og avslutningsvis. Første studiedeltager vil avslutte studien etter den totale oppfølgingistiden på 6 måneder i løpet av februar 2018. Vi har ikke analysert dataene fra nevnte undersøkelser/prøver og har derfor foreløbig ingen resultater å vise til. Dette avventer vi til dataene fra alle studiedeltagerne er innsamlet. Vi forespeiler å inkludere den resterende halvparten av studiedeltagere (nye 30 stykker) fra og med august 2019 og beregner at alle planlagte studiedeltagere vil ha fullført studien i løpet av april 2020.

Påvisning av biologiske markører som gjenspeiler effekter av stoffskiftehormoner på vevsnivåHypotyreose skyldes nedsatt produksjon av stoffskiftehormon i skjoldbruskkjertelen. Det produseres to ulike stoffskiftehormoner, T3 (trijodtyronin) og T4 (tyroksin), hvorav T4 også kan omdannes til T3 ute i kroppsvevet. Det er T3 som er det aktive hormonet. Derimot består standard behandling av hypotyreose av tilskudd av kun et hormon, T4.De fleste pasientene med hypotyreose rapporterer bedre livskvalitet og normalt funksjonsnivå etter oppstart av standard behandling med T4. Allikevel angir 15-20% at de på tross av gjenvinning av normale stoffskiftenivåer målt i blod etter oppstart av behandling, fremdeles har uttalte plager med utmattelse, hukommelsesproblemer, frysninger og nedstemthet som er relatert til deres hypotyreose. Denne kunnskapen har ført til flere kliniske forsøk der pasienter med hypotyreose har mottatt kombinasjonsbehandling med T4+T3 for å sammenligne med standard behandling med T4. Enkelte av disse studiene har vist sannsynlighet for bedring av symptomene hos pasienter som mottar tilskudd av begge stoffskiftehormonene. Slik behandling kan derimot føre til overbehandling som vil gi økt risiko for å utvikle potensielle uheldige virkninger på både skjelett og hjerte. Det vil derfor være viktig å fange opp hvilke pasienter som vil ha positiv effekt på sin hypotyreose av kombinasjonsbehandling med T4+T3. Motstridige forskningsresultater har gjort at spesialistleger innen hormonsykdommer er splittet i synet på kombinasjonsbehandling med T4+T3. Per i dag er det ingen test som kan påvise hvilke pasienter som bør behandles med kombinasjon T4+T3. Blodprøvene viser normale stoffskiftenivåer. Det er kun pasientens egen følelse av vedvarende uttalte symptomer på hypotyreose og den behandlende legens preferanse som bestemmer valg av behandlingsstrategi. Vår forskningsgruppe planlegger en studie for å påvise potensielle forskjellige virkninger av T3 og T4 hos pasienter med hypotyreose. Stoffskiftehormonene transporteres i blodet, men utøver sin virkning inne i cellene. Nivåene av stoffskiftehormoner som måles i blod kan derfor gjenspeile et annet nivå enn det sanne nivået som utøver sin virkning inne i celler og kroppsvev. Vi ønsker å undersøke om man kan finne nye måter å påvise optimalt stoffskiftenivå ved behandling av hypotyreose. Biologiske markører er stoffer som tas ut av en organisme og deretter analyseres for å fortelle om organismens tilstand på det gitte tidspunktet. Stoffskifteverdier målt i blod er biologiske markører. I vår studie håper vi å finne nye biologiske markører som vil gjenspeile virkning av T3 og T4 på celle- og vevsnivå som et supplement til stoffskifteprøver tatt i blod. På den måten håper vi å kunne identifisere hvilke pasienter som vil ha behov for kombinasjonsbehandling. Vi planlegger å følge 60 kvinner med vedvarende uttalte plager av sin hypotyreose, til tross for normale stoffskifteverdier på behandling med T4. Hver pasient følges i 6 måneder. Halvparten av pasientene vil starte med behandling med T4, mens den andre halvparten vil starte med behandling med T3. Etter 3 måneder skiftes det over til motsatt behandling i nye 3 måneder. Ved studiens oppstart, midtveis og ved studieslutt vil det bli testet og målt kroppstemperatur og infrarød varmefrigjøring fra kroppsoverflater, hvilestoffskiftet, spørreskjema om opplevd livskvalitet og muskelkraft ved gripestyrke. I tillegg vil det tas blod-, urin- og beinmargsprøver for å analysere innholdet for biologiske markører som mulig gjenspeiler ulik virkning av T3 og T4 ved disse tre tidspunktene. Planlagt oppstart for studien er beregnet å skje i løpet av våren 2018. I dag er vi i gang med en søknadsprosess hos Regional Etisk komité og Statens Legemiddelverk for godkjenning av studien. Vi beregner å bruke et kalenderår på at alle 60 kvinnene skal gjennomføre studien.