eRapport

Therapeutic failure of antidepressants – identification and assessment of novel pharmacogenetic determinants

Prosjekt
Prosjektnummer
2018006
Ansvarlig person
Marianne Kristiansen Kringen
Institusjon
Diakonhjemmet Sykehus AS
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Mental Health
Forskningsaktivitet
6. Treatment Evaluation, 7. Disease Management
Rapporter
2022 - sluttrapport
Det er stor individuell variasjon i konsentrasjonen man oppnår i kroppen ved en gitt dose av antidepressive legemidler som metaboliseres via CYP-enzymer som CYP2C19 og CYP2D6. Rask legemiddelmetabolisme kan føre til terapisvikt og økt dosebehov. Vi har identifisert at pasienter med kjent CYP2C19*17/*17 (rask) genotype gir økt metabolisme av antidepressiven sertralin. Sertralin er en selektiv serotonin reopptaks inhibitor (SSRI) som årlig blir brukt av ca. 30 000 norske pasienter. Studien er publisert i Neuropsychopharmacology, IF 7.16. Vi har i tillegg identifisert en ny haplotype i promotoren til CYP2C19 (CYP2C:TG) som gir rask nedbryting av escitalopram, et SSRI antidepressiv som årlig blir brukt av ca. 100 000 norske pasienter. Den nye haplotypen gir en større effekt på escitalopram nedbrytingen enn den kjente *17-varianten. Denne studien er publisert i Clinical Pharmacology and Therapeutics, IF 6.57. Vi undersøkte deretter effekten av CYP2C:TG på sertralin. Resultatene viste at den nye haplotypen gir en tilsvarende økt metabolisme av sertralin som CYP2C19*17. Denne studien ble publisert i Clinical and Translational Science, IF 4.69. Doktorgraden ble avsluttet med disputas 17. november 2022. Resultatene fra disse studiene har vist at en ny haplotype (genvariasjon) av CYP2C19-genet gir økt nedbrytning av legemidler som metaboliseres via CYP2C19 enzymet. Denne haplotypen er vanlig hos Europeere, ca. 20%, noe som betyr at en stor andel pasienter vil ha økt risiko for terapisvikt ved bruk av standard dose for de mest brukte antidepressivene escitalopram og sertralin. Implementering av denne haplotypen i farmakogenetisk rutineanalyse, kan gi bedre behandlingseffekt til den enkelte pasient ved at dosen blir økt hos pasienter med denne haplotypen. Dette bidrar til økt treffsikkerhet i valg av legemiddel og dose til den enkelte pasient.

NEI

2021
Hensikten med dette doktorgradsprosjektet er å identifisere genvarianter som gir rask legemiddelmetabolisme av antidepressiva. Resultater som blir oppnådd fra denne studien kan brukes til å estimere optimal dose for pasienter med terapisvikt.Det er stor individuell variasjon i konsentrasjonen man oppnår i kroppen ved en gitt dose av antidepressive legemidler som metaboliseres via CYP-enzymer som CYP2C19 og CYP2D6. Rask legemiddelmetabolisme kan føre til terapisvikt og økt dosebehov. Hittil har vi identifisert at pasienter med kjent CYP2C19*17/*17 (rask) genotype gir økt metabolisme av antidepressiven sertralin. Sertralin er en selektiv serotonin reopptaks inhibitor (SSRI) som årlig blir brukt av ca. 30 000 norske pasienter. Studien er publisert i Neuropsychopharmacology, IF 7.16. Vi har i tillegg identifisert en ny haplotype i promoteren til CYP2C19 (CYP2C:TG) som gir rask nedbryting av escitalopram, et SSRI antidepressiv som årlig blir brukt av ca. 100 000 norske pasienter. Den nye haplotypen gir en større effekt på escitalopram nedbrytingen enn den kjente *17-varianten. Denne studien er publisering i Clinical Pharmacology and Therapeutics, IF 6.57. Etter siste rapportering har vi ønsket å studere dette funnet nærmere og for tiden undersøker vi effekten av CYP2C:TG på andre CYP2C19 substrat, i første rekke på sertralin. Preliminære resultater viser at den nye haplotypen gir en tilsvarende økt metabolisme av sertralin som CYP2C19*17/*17. Studien planlegges å publiseres i Clinical Pharmacology and Therapeutics. Resultatene fra disse studiene kan gi bedre behandlingseffekt til den enkelte pasient ved at dosen blir økt hos pasienter med disse genvarianten og tilsvarende redusert hos pasienter med redusert metabolisme. Finansiering av doktorgrad avsluttes i mai-2022.

NEI

2020
Hensikten med dette doktorgradsprosjektet er å identifisere CYP2C19 og CYP2D6 genvarianter som gir rask legemiddelmetabolisme av antidepressiva. Resultater som blir oppnådd fra denne studien kan brukes til å estimere optimal dose for pasienter med terapisvikt.Det er stor individuell variasjon i konsentrasjonen man oppnår i kroppen ved en gitt dose av antidepressive legemidler som metaboliseres via CYP2C19 og CYP2D6. Rask legemiddelmetabolisme kan føre til terapisvikt og økt dosebehov. Hittil har vi identifisert at pasienter med kjent CYP2C19*17/*17 (rask) genotype gir økt metabolisme av antidepressiven sertralin. Sertralin er en selektiv serotonin reopptaks inhibitor (SSRI) som årlig blir brukt av ca. 30 000 norske pasienter. Studien publisert i Neuropsychopharmacology, IF 7.16. Vi har siden siste rapportering identifisert en ny haplotype i promoteren til CYP2C19 som gir rask nedbryting av escitalopram, et SSRI antidepressiv som årlig blir brukt av ca. 100 000 norske pasienter. Den nye haplotypen gir en større effekt på escitalopram nedbrytingen enn den kjente *17-varianten. Denne studien er under publisering og manuskript er sendt inn til Clinical Pharmacology and Therapeutics. For tiden undersøker vi effekten av denne nye haplotypen på andre CYP2C19 substrat og vil i første rekke undersøke effekten på sertralin. Vi har i tillegg utviklet nye metoder til å undersøke flere metabolitter av sertralin. Ved å undersøke forholdet mellom metabolitter og modersubstans (sertralin) i pasienter med ulike CYP2C19 genvarianter, håper vi å forklare i større grad hvilke metabolismeveier de ulike CYP2C19 genvariantene påvirker. Resultatene fra disse studien kan gi bedre behandlingseffekt til den enkelte pasient ved at dosen blir økt hos pasienter med disse genvarianten og tilsvarende redusert hos pasienter med redusert metabolisme. Finansiering av doktorgrad avsluttes i mai-2022.

NEI

2019
Hensikten med dette doktorgradsprosjektet er å identifisere CYP2C19 og CYP2D6 genvarianter som gir rask legemiddelmetabolisme av antidepressiva. Resultater som blir oppnådd fra denne studien kan brukes til å estimere optimal dose for pasienter med terapisvikt.Det er stor individuell variasjon i konsentrasjonen man oppnår i kroppen ved en gitt dose av antidepressive legemidler som metaboliseres via CYP2C19 og CYP2D6. Rask legemiddelmetabolisme kan føre til terapisvikt og økt dosebehov. Hittil har vi identifisert at pasienter med kjent CYP2C19*17/*17 (rask) genotype gir økt metabolisme av antidepressiven sertralin. Sertralin er en selektiv serotonin reopptaks inhibitor (SSRI) som årlig blir brukt av ca. 30 000 norske pasienter. Resultatet fra denne studien kan gi bedre behandlingseffekt til den enkelte pasient ved at dosen blir økt hos pasienter med denne genvarianten og tilsvarende redusert hos pasienter med redusert metabolisme. Siden siste rapportering er studien publisert i Neuropsychopharmacology, IF 7.16. Vi er også i gang med å identifisere nye genvarianter i CYP2C19 og CYP2D6 genene som kan gi rask nedbryting av legemidler. Foreløpige resultater tyder på at en tidligere ukjent haplotype i promoteren til CYP2C19 gir rask nedbryting av escitalopram, et antidepressiv som årlig blir brukt av ca. 100 000 norske pasienter. Vi vil i tiden framover undersøke denne haplotypen nærmere. Studien skal publiseres i et internasjonalt tidsskrift.

NEI

2018
Hensikten med dette doktorgradsprosjektet er å identifisere CYP2C19 og CYP2D6 genvarianter som gir rask legemiddelmetabolisme av antidepressiva. Resultater som blir oppnådd fra denne studien kan brukes til å estimere optimal dose for pasienter med terapisvikt.I 2016 var det 330 000 norske brukere av antidepressiva. Legemiddeleffekten ved samme dose kan variere så mye som 10 ganger mellom pasienter og hovedårsaken til denne variasjonen kan forklares av genetisk variasjon. Cytokrom P450 2D6 (CYP2D6) og 2C19 (CYP2C19) genene koder for enzymer som metaboliserer mange legemidler, inkludert venlafaksin, sertralin og escitalopram. Varianter i CYP2D6 and CYP2C19 som fører til redusert eller manglende metabolisme av antidepressiva er velkjent. Det er derimot mindre kunnskap om varianter som fører til rask legemiddelmetabolisme. Pasienter med rask legemiddelmetabolisme har store kliniske utfordringer. På den ene siden kan disse pasientene ha nytte av en økning i legemiddeldose, mens på den annen siden er en doseøkning forbundet med økt risiko for bivirkninger. Duplikasjon av CYP2D6 genet og en promoter variasjon i CYP2C19 (CYP2C19*17), er kjente mekanismer for suboptimal legemiddelrespons, men disse genvariantene kan ikke forklare årsaken til det økte dosebehovet til majoriteten av pasienter med terapisvik. Hittil har vi identifisert at pasienter med kjent CYP2C19*17/*17 (rask) genotype gir økt metabolisme av antidepressiven sertralin. Sertralin er en selektiv serotonin reopptaks inhibitor (SSRI) som årlig blir brukt av ca. 30 000 norske pasienter. Resultatet fra denne studien kan gi bedre behandlingseffekt til den enkelte pasient ved at dosen blir økt hos pasienter med denne genvarianten og tilsvarende redusert hos pasienter med redusert metabolisme. Studien skal publiseres i et internasjonalt tidsskrift. Vi er også i gang med å identifisere nye genvarianter i CYP2C19 og CYP2D6 som kan gi rask nedbryting av legemidler. Målet er å sekvensere reguleringsområdet til disse genene hos pasienter med økt nedbryting av antidepressive legemidler (påvist ved lave serumkonsentrasjonsmålinger), men som mangler påvisning av kjent "rask" genotype.
Vitenskapelige artikler
Bråten LS, Ingelman-Sundberg M, Jukic MM, Molden E, Kringen MK

Impact of the novel CYP2C:TG haplotype and CYP2B6 variants on sertraline exposure in a large patient population.

Clin Transl Sci 2022 Sep;15(9):2135. Epub 2022 jun 22

PMID: 35668575 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Bråten LS, Haslemo T, Jukic MM, Ivanov M, Ingelman-Sundberg M, Molden E, Kringen MK

A Novel CYP2C-Haplotype Associated With Ultrarapid Metabolism of Escitalopram.

Clin Pharmacol Ther 2021 09;110(3):786-793. Epub 2021 apr 13

PMID: 33759177 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Bråten LS, Haslemo T, Jukic MM, Ingelman-Sundberg M, Molden E, Kringen MK

Impact of CYP2C19 genotype on sertraline exposure in 1200 Scandinavian patients.

Neuropsychopharmacology 2020 02;45(3):570-576. Epub 2019 okt 24

PMID: 31649299 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Kringen MK, Bråten LS, Haslemo T, Molden E

The Influence of Combined CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes on Venlafaxine and O-Desmethylvenlafaxine Concentrations in a Large Patient Cohort.

J Clin Psychopharmacol 2020 Mar/Apr;40(2):137-144.

PMID: 32134850

Doktorgrader
Line Skute Bråten

Metabolism of antidepressants. Identification of a novel haplotype associated with increased CYP2C19 activity

Disputert:
november 2022
Hovedveileder:
Marianne Kristiansen Kringen
Deltagere
  • Magnus Ingelman-Sundberg Prosjektdeltaker
  • Kjersti S Bjøntegård Brukerrepresentant
  • Espen Molden Medveileder
  • Line Skute Bråten Doktorgradsstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Marianne Kristiansen Kringen Hovedveileder
  • Helge Refsum Prosjektdeltaker
  • Hege Thoresen Prosjektdeltaker
  • Ragnhild Augustson Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler