Recurrent disease in the liver transplant: establishing a human model of autoimmunity

Tilbakefall av primær skleroserende cholangitt etter levertransplantasjon som en modell for autoimmunitetPrimær skleroserende cholangitt (PSC) er en alvorlig og kronisk leversykdom med ukjent patogenese hvor eneste behandling er levertransplantasjon. Cirka 30 % får likevel tilbakefall av PSC (rPSC), som er forbundet med økt dødelighet. Vi ønsker å bruke rPSC som en modell for autoimmunitet for å studere PSC i sine tidligste stadier.Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk leversykdom hvor eneste behandling er levertransplantasjon. Likevel, opplever omkring 30 % å få tilbakefall av PSC i sin nye lever, såkalt recidiv PSC (rPSC). rPSC er forbundet med økt dødelighet, og er vanskelig å predikere, diagnostisere og å behandle. Siden PSC typisk diagnostiseres sent i forløpet, vet man lite om sykdommens tidligere stadier. rPSC utgjør dermed en mulighet for å studere sykdommen fra dag 0 (post-transplantasjonsvinduet). Ved hjelp av et bredt spekter forskningsmetoder, er målet vårt å beskrive og validere rPSC som en modell for PSC. a) Tarmflora. I studien inkluderte vi 135 transplanterte og ikke-transplanterte personer med PSC og undersøkte tarmfloraen i en rekke tarmavsnitt med genetiske metoder. Her kunne vi vise at tarmfloraen ikke normaliserer seg etter levertransplantasjon, tvert imot så vi at den var mer forstyrret enn tidligere. Videre, studerte i vi PSC og rPSC i parallell der vi identifiserte et panel med bakterier vi foreslår er spesifikke for PSC, uavhengig av transplantasjonsstatus. En indeks basert på disse bakterier predikerte både transplantasjonsfri overlevelse og tid til rPSC etter transplantasjon. Studien vår er den første til å analysere PSC og rPSC i parallel, og kan tenkes brukt ved andre residiverende tilstander. Funnene styrker også antagelsen om at tarm-dysbiose spiller en viktig rolle i PSC, og at forandringer før transplantasjon kan påvirke sykdomsutvikling også etter transplantasjon. b) Tarmflora og risikofaktorer i miljøet: Bortsett fra IBD, vet vi svært lite om ytre miljøfaktorer relevant for PSC. Flere studier har sett at røyking er beskyttende i PSC. Vi brukte vår PSC-kohorte (som beskrevet over), for å undersøke hvordan røyking virker inn på overlevelse, rPSC og tarmfloraen. I studien fant vi at røyking (både nåværende og tidligere) assosierte med økt overlevelse før transplantasjon. Pasienter som røkte ved inklusjon hadde en tarmflora som lignet mer på friske kontroller. Studien er første til å vise at røyking virker inn på overlevelse i PSC, og at det har en effekt på tarmfloraen. Vi kunne ikke se at røyking påvirket utvikling av rPSC. c) Transcriptomics: Man vet lite om den cellulære og genetiske komposisjonen i levervev fra PSC og i rPSC. Ved hjelp av "spatial transcriptomics", utførte vi genetiske analyser av vevsprøver fra levereksplantater med PSC, rPSC og kontrollprøver (15 pasienter), for å se etter forskjeller i gener og celler. Når vi analyserte friske og syke leverregionen for seg, fant vi at PSC og rPSC deler større genetisk likhet enn de har med kontrollprøver. Vi fant også at PSC og rPSC hadde like nivåer av viktige immunceller i friskt levervev, men store forskjeller når sammenlignet med kontrollprøver. Studien er den første til å anvende "spatial transcriptomics" til å undersøke rPSC og PSC sammen, og vil være et viktig bidrag i å forstå rPSC. d) Vi har undersøkt fibrosemarkører i blod før og etter transplantasjon for å verifisere likhetstrekk mellom PSC og rPSC og for å definere biomarkører etter transplantasjon. Analysen av disse er i startfasen men vi planlegger manuskriptutarbeidelse i 2024.

Tilbakefall av primær skleroserende cholangitt etter levertransplantasjon som en modell for autoimmunitetPrimær skleroserende cholangitt (PSC) er en alvorlig og kronisk leversykdom med ukjent patogenese hvor eneste behandling er levertransplantasjon. Cirka 30 % får likevel tilbakefall av PSC (rPSC), som er forbundet med økt dødelighet. Vi ønsker å bruke rPSC som en modell for autoimmunitet for å studere PSC i sine tidligste stadier.Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk leversykdom hvor eneste behandling er levertransplantasjon. Likevel, opplever omkring 30 % å få tilbakefall av PSC i sin nye lever, såkalt recidiv PSC (rPSC). rPSC er forbundet med økt dødelighet, og er vanskelig å predikere, diagnostisere og å behandle. Siden PSC typisk diagnostiseres sent i forløpet, vet man lite om sykdommens tidligere stadier. rPSC utgjør dermed en mulighet for å studere sykdommen fra dag 0 (post-transplantasjonsvinduet). Ved hjelp av et bredt spekter forskningsmetoder, er målet vårt å beskrive og validere rPSC som en modell for PSC. Dette kan potensielt gi oss ny og dypere forståelse om autoimmune sykdommer. Tarmflora: Majoriteten av PSC-pasienter har samtidig inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Det er også godt beskrevet at de har forstyrrelser i sin tarmflora (mikrobiota). Dette har medført at man tenker mikrobiotaen har en sentral rolle i sykdomsutviklingen til PSC ("gut-liver axis"). Mikrobiotaen i transplanterte PSC-pasienter er dårlig beskrevet, og enda mindre vites om rPSC. I studien inkluderte vi 135 transplanterte og ikke-transplanterte personer med PSC og undersøkte tarmfloraen i en rekke tarmavsnitt med genetiske metoder. Her kunne vi vise at tarmfloraen ikke normaliserer seg etter levertransplantasjon, tvert imot så vi at den var mer forstyrret enn tidligere. Videre, studerte i vi PSC og rPSC i parallell der vi identifiserte et panel med bakterier vi foreslår er spesifikke for PSC, uavhengig av transplantasjonsstatus. En indeks basert på disse bakterier predikerte både transplantasjonsfri overlevelse og tid til rPSC etter transplantasjon. Studien vår er den første til å analysere PSC og rPSC i parallel, og kan tenkes brukt ved andre residiverende tilstander. Funnene styrker også antagelsen om at tarm-dysbiose spiller en viktig rolle i PSC, og at forandringer før transplantasjon kan påvirke sykdomsutvikling også etter transplantasjon. Tarmflora og risikofaktorer i miljøet: Bortsett fra IBD, vet vi svært lite om ytre miljøfaktorer relevant for PSC. Flere studier har sett at røyking er beskyttende i PSC. Vi brukte vår PSC-kohorte (som beskrevet over), for å undersøke hvordan røyking virker inn på overlevelse, rPSC og tarmfloraen. I studien fant vi at røyking (både nåværende og tidligere) assosierte med økt overlevelse før transplantasjon. Pasienter som røkte ved inklusjon hadde en tarmflora som lignet mer på friske kontroller. Studien er første til å vise at røyking virker inn på overlevelse i PSC, og at det har en effekt på tarmfloraen. Vi kunne ikke se at røyking påvirket utvikling av rPSC. Transcriptomics: Man vet lite om den cellulære og genetiske komposisjonen i levervev fra PSC og i rPSC. Ved hjelp av "spatial transcriptomics", utførte vi genetiske analyser av vevsprøver fra levereksplantater med PSC, rPSC og kontrollprøver (15 pasienter), for å se etter forskjeller i gener og celler. Med bioinformatiske metoder skille mellom friskt og fibrotisk levervev, som tidligere beskrevet av forskningsgruppen vår. Når vi analyserte friske og syke leverregionen for seg, fant vi at PSC og rPSC deler større genetisk likhet enn de har med kontrollprøver. Vi fant også at PSC og rPSC hadde like nivåer av viktige immunceller i friskt levervev, men store forskjeller når sammenlignet med kontrollprøver. Studien er den første til å anvende "spatial transcriptomics" til å undersøke rPSC og PSC sammen, og vil være et viktig bidrag i å forstå rPSC.

Tilbakefall av primær skleroserende cholangitt etter levertransplantasjon som en modell for autoimmunitetPrimær skleroserende cholangitt (PSC) er en alvorlig leversykdom med ukjent patogenese hvor eneste behandling er levertransplantasjon. Opptil 30 % får likevel tilbakefall av PSC (rPSC), som er forbundet med økt dødelighet. Vi ønsker å bruke rPSC som en modell for autoimmunitet for å studere PSC i sine tidligste stadier.Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk leversykdom hvor eneste behandling er levertransplantasjon. Likevel, opplever omkring 30 % å få tilbakefall av PSC i sin nye lever, såkalt recidiv PSC (rPSC). rPSC er forbundet med økt sykelighet og dødelighet, og er vanskelig å predikere, diagnostisere og å behandle. Siden PSC typisk diagnostiseres sent i forløpet, vet man lite om sykdommens tidligere stadier. rPSC utgjør dermed en mulighet for å studere sykdommen fra dag 0 (post-transplantasjonsvinduet). Ved hjelp av et bredt spekter forskningsmetoder, er målet vårt å beskrive og validere rPSC som en modell for PSC. Dette kan potensielt gi oss ny og dypere forståelse om autoimmune sykdommer Biomarkører Vi undersøker repeterte blodprøver fra en større gruppe PSC-pasienter som har gjennomgått levertransplantasjon. Disse skal analyseres for kjente markører for PSC, inflammasjon og fibrose. Målet er å finne biomarkører for tidlig identifisering av rPSC, diagnose og sykdomsaktivitet (alvorlighet og prognose). Tarmflora Majoriteten av PSC-pasienter har samtidig inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Det er også godt beskrevet at de har forstyrrelser i sin tarmflora (mikrobiota). Dette har medført at man tenker mikrobiotaen har en sentral rolle i sykdomsutviklingen til PSC ("gut-liver axis"). Mikrobiotaen i transplanterte PSC-pasienter er dårlig beskrevet, og enda mindre vites om rPSC. Vi har analysert mikrobiotaen i tarmbiopsier fra en større mengde transplanterte og ikke-transplanterte PSC-pasienter, også med rPSC. I studien har vi identifisert overlappende mikrobiota-funn mellom PSC og rPSC som kan være relevant for sykdomsutvikling (alvorlighet), og på sikt relevant som terapeutiske "targets". Transcriptomics og genetikk Man vet lite om den cellulære og genetiske komposisjonen i levervev fra PSC, og enda mindre i rPSC. Ved hjelp av spatiell transcriptomics, har vi analysert prøver fra PSC og rPSC. Dette vil gi oss muligheten til å ikke bare se på hvilke gener som er uttrykte i PSC- og rPSC-leveren, men også hvor i vevsprøven de er lokaliserte. Målet er å identifisere forskjeller og/eller likheter mellom dem. Funn i genekspresjon, celletyper og immunfenotyper, kan bidra til forståelsen av sykdommens patogenese. Enkelte gener er assosiert med PSC (HLA-komplekset på kromosom 6). Ved hjelp av HLA-typing av transplanterte pasienter, skal vi se etter om noen av de kjente PSC-risiko-genene er assosiert med tilbakefall av PSC. Dette vil potensielt gjøre at man kan velge donor-lever med lav risiko for tilbakefall for PSC-pasienter. Oppsummert planlegger prosjektet å generere ny kunnskap om rPSC innenfor: Blodprøver, genetikk, vevet i leveren og tarmflora. Dette håper vi kan danne grunnlag for bedre diagnostikk, velge ut riktige donorer til PSC-pasienter som skal få ny lever, prognostiske undersøkelser og potensielt behandling.

Tilbakefall av leversykdommen primær skleroserende cholangitt etter levertransplantasjonPrimær skleroserende cholangitt er en kronisk leversykdom hvor eneste behandling er levertransplantasjon. Opptil 30 % av transplanterte pasienter får likevel tilbakefall av sykdommen (rPSC). Ved hjelp av blodprøver, vevsprøver og genetiske analyser undersøker vi hvordan vi kan diagnostisere, forebygge og risikostratifisere rPSC.Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk leversykdom hvor eneste behandling er levertransplantasjon. Likevel, opplever omkring 30 % å få tilbakefall av PSC i sin nye lever (rPSC). Tilbakefall er forbundet med økt sykelighet og dødelighet, og mangel på mulighet til å predikere, diagnostisere eller behandle det utgjør en stor byrde for pasientgruppen. Vår forskningsgruppe planlegger å undersøke en større gruppe pasienter som har gjennomgått levertransplantasjon for PSC ved Rikshospitalet. Vi har samlet inn en større mengde repeterte blodprøver av denne gruppen. Disse skal analyseres for kjente PSC-markører, med henblikk på å diagnostisere og risiko-vurdere rPSC. Enkelte gener er assosiert med PSC (HLA-komplekset på kromosom 6). Ved hjelp av HLA-typing av transplanterte pasienter, skal vi se etter om noen av de kjente PSC-risiko-genene er assosiert med tilbakefall av PSC. Dette vil potensielt gjøre at man kan velge donor-lever med lav risiko for tilbakefall for PSC-pasienter. Lite er kjent om hvordan PSC-leveren ser ut når det gjelder gener som er uttrykt og kan ha betydning for sykdomsutviklingen. Enda mindre er kjent for rPSC. Vi har valgt ut vevsprøver fra PSC- og rPSC-pasienter som skal analyseres ved hjelp av "spatial transcriptomics". Dette vil gi oss muligheten til å ikke bare se på hvilke gener som er uttrykte i PSC- og rPSC-leveren, men også hvor i vevsprøven de er lokaliserte. De fleste PSC-pasienter har også inflammatorisk tarmsykdom, og man mener at dette kan henge sammen med leversykdommen (the gut-liver-axis). PSC-pasienter har forstyrrelser i sin bakterielle tarmflora, og vi er i avslutningsfasen av en artikkel som blant annet har sett på tarmsykdommen i PSC samt tarmens bakterielle komposisjon, og om dette er assosiert med tilbakefall av PSC etter levertransplantasjon. Oppsummert planlegger prosjektet å danne solid kunnskap om rPSC innenfor: Blodprøver, genetikk, vevet i leveren og tarmflora. Dette håpe vi kan danne grunnlag for bedre diagnostikk, velge ut riktige donorer til PSC-pasienter som skal få ny lever, prognostiske undersøkelser og potensielt behandling.

Recurrent disease in the liver transplant: establishing a human model of autoimmunityPrimary sclerosing cholangitis (PSC) is inflammatory disease of the bile ducts. The disease may recur after liver transplantation. By investigating biochemical, genetic and cellular markers, we will validate recurrent PSC as a human model of autoimmune disease, providing a perfect tool for further research on pathogenesis and therapy.Primary sclerosing cholangitis (PSC) is an autoimmune disease of the bile ducts and liver, with no medical treatment available. PSC is an important indication for liver transplant in Norway, however ~30 % develop recurrent disease (rPSC). rPSC pose a major concern for both clinicans and patients, but also a window of opportunity observing autoimmunity in real-time. Investigating biochemical, immunogenetic and cellular markers, we have set out to validate rPSC a human model of early stage autoimmune liver disease. To do so, we will assess possible genetic risk factors in rPSC (WP1); investigate biomarkers for diagnosing, risk stratifying and prognostication of rPSC (WP2); lastly acquire tissue samples of PSC, rPSC and control liver explants to enable molecular and cellular phenotyping (WP3). Our main aim is a better understanding of autoimmune disease mechanisms, improve liver donor selection and develop tools for prediction and measuring rPSC. We are now in the initial phase of data generation and establishing a database of patients with accurately diagnosed rPSC. When this current phase is completed, we will begin with genetic sequencing and biochemical analysis of circulating biomarkers of rPSC. Furthermore, in the area of microbiota research, hopes are that disease signatures of the gut microbiota can be used as diagnostic tools or even targets for modifying the disease (e.g. antibiotics). PSC exhibit a distinct dysbiosis of the gut microbiota, and we have preliminary data that certain bacteria may be affecting the disease severity. As a consequence, we have expanded the project by also investigating the mucosal PSC microbiota to assess similarities and differences before and after liver transplantation. Discovering potential disease driving bacterias or a rPSC gut signature, could have an impact in prediction, prognosis and therapeutic strategies of rPSC, alongside circulating biomarkers and immunogenetic phenotyping.