Beta-blockers; a novel class of drug targets for melanoma progression?

Beta-blockers; a novel class of drug targets to block melanoma progression?Melanompasienter har høy risiko for ny primær sykdom og risiko for tilbakefall øker med tumortykkelse. Nye legemidler har økt overlevelsen, men ikke for alle. Betablokkere er vist å hemme melanomutviklingen, og bruk kan ha gunstig effekt som tillegg til melanombehandlingen. Betablokkere er blant de mest brukte legemidlene, er billige og trygge.Metode Basert på data fra nasjonale registre undersøker vi risiko for å få >1 tilfelle, tilbakefall og død, med hensyn til kliniske og patologiske faktorer, og om bruk av beta-blokkere reduserer risiko for disse utfallene. Analyser stratifiseres med hensyn til kjønn, alder og bosted-region (UV-stråling), stadium ved diagnose, tumor tykkelse, ulcerasjon, tumor lokalisasjon og melanomtype. I alle analyser kontrolleres for bruk av andre legemidler, utdanning og inntekt. Status, del 1 Laboratoriestudier indikerer at bruk av betablokkere kan økte risikoen for melanom i hud. For å få en bredere forståelse og kunnskap om mekanismer fra beta-blokkere er involvert i melanomutviklingen, har vi først studert om bruk av betablokkere påvirker risiko for melanom i en kasus-kontroll-studie. Vi fant ingen sammenheng mellom bruk av betablokkere og melanomrisiko, hverken med hensyn til antall resepter eller varighet av bruk. Vi fant en beskjeden økt risiko assosiert med bruk av andre blodtrykksregulerende legemidler (diuretika, kalsiumkanalblokkere og renin-angiotensin agents). Vi kan ikke utelukke at økt fotosensitivitet kan være årsaken. Artikkelen er publisert (Int J Epidemiol. 2022; 22: dyac223). Vi fant at bruk av statiner var assosiert med redusert risiko, særlig for melanom i hode/hals-regionen. Disse tenderer å være mer aggressive enn andre melanomer, med dårligere overlevelse. Bruk av statiner kan derfor være særlig gunstig for disse. Artikkel er publisert (Brit J Dermatol 2023; 188: 805-7). Basert på en fransk kvinnelig kohort (n= 62,473) fant vi ingen sammenheng, som kan skyldes lave statin-doser (J Invest Dermatol 2021; 142:1318-25e5). Status, del 2 Omlegging til den nye Helseanalyseplattformen forårsaket forsinkelse i re-kobling av data om melanomtilfeller og utfall for 2016-2020 fra Kreftregisteret og Melanomregisteret, om legemiddelbruk fra Reseptregisteret (2016-2020), og om indikasjon for legemiddelbehandling fra Norsk Pasientregister. Nytt datasettet ble mottatt i november 2022 og inkluderer 23 328 melanomtilfeller. Få har studert sammenhenger mellom kliniske og patologiske faktorer og risiko for nytt primært melanom, som har klinisk relevans for oppfølging etter melanom. Basert på våre nasjonale data fant vi at økende alder og mannlig kjønn er assosiert med økt risiko, og kortere tid før nytt primært melanom. Risikoen er høyest det første året etter første primære melanom. Tumorkarakteristika ved første melanom er ikke assosiert med risiko for nytt primært melanom. Artikkel i JAMA Dermatol (online Feb 2024). Endelig, med hensyn til den delen av prosjektet som fokuserer på sammenhenger mellom bruk av betablokkere og ulike utfall etter melanom viser preliminære og overordnede analyser lovende resultater. Vi finner at brukere av betablokkere har vesentlig lavere risiko for utfall som tilbakefall og død, sammenlignet med ikke-brukere. Dette er konsekvent også i stratifiserte analyser og i subanalyser. Disse resultatene er basert på justerte cox regresjonsanalyser som vanligvis brukes denne typen studier. Vi bruker nå også en mer avansert statistisk metode (causal inference) for å eliminer skjevheter som kan oppstå i data på grunn av mangler i data og tap av oppfølging, slik at vi i større grad skal kunne trekke kausale slutninger. Resultatene forventes publisert sommeren 2024.

Beta-blockers; a novel class of drug targets to block melanoma progression?Behandling for melanom med spredning innebærer dyre legemidler. Betablokkere er vist å hemme utvikling av metastase fra melanom, og bruk kan derfor ha gunstig effekt som tillegg til tradisjonell melanombehandling. Betablokkere er blant de mest brukte legemidlene i Norge, er billige og betraktes å være trygge i bruk.Hensikt Basert på alle tilfeller av melanom i hud 2004-2020 undersøkes hvorvidt bruk av beta-blokkere (alle og undergrupper) reduserer risiko for tilbakefall, metastaseutvikling og dødelighet fra melanom, med data av høy kvalitet fra landsdekkende helseregistre. Analyser stratifiseres med hensyn til kjønn, alder og bosted-region (UV-stråling), stadium ved diagnose, tumor tykkelse, ulcerasjon, tumor lokalisasjon og melanomtype. I alle analyser kontrolleres for bruk av andre legemidler, utdanning og inntekt. Status, del 1 Epidemiologiske studier og laboratoriestudier har indikert at bruk av betablokkere kan økte risikoen for melanom i hud. For å få en bredere forståelse og kunnskap om beta-blokkere og hvorvidt mekanismer fra disse er involvert i melanomutviklingen, har vi først studert sammenhengen mellom bruk av betablokkere og risiko for melanom, diagnostisert 2004-1015. Hvert av melanomtilfellene er matchet mot 10 populasjonsbaserte kontroller uten melanom (lik alder og fødselsår). Vi fant ingen sammenheng mellom bruk av betablokkere og melanomrisiko, hverken med hensyn til antall resepter eller varighet av bruk. Men vi fant en beskjeden økt risiko assosiert med bruk av andre blodtrykksregulerende legemidler (diuretika, kalsiumkanalblokkere og renin-angiotensin agents). Vi kan ikke utelukke at økt fotosensitivitet kan være årsaken. Artikkelen er publisert i Int J Epidemiol. 2022; 22: dyac223. Vi fant også redusert risiko assosiert med bruk av statiner blant kvinner, særlig for melanom på ben og i hode/hals-regionen. Hode/hals melanomer tenderer å være mer aggressive enn andre melanomer, og assosiert med dårligere overlevelse. Bruk av statiner kan derfor synes særlig gunstig for disse. Artikkel er akseptert for publisering i Brit J Dermatol. I en studie basert på en fransk kvinnelig kohort (n= 62,473) fant vi ingen sammenheng mellom bruk av statiner og risiko for melanom, som kan skyldes lave statin-doser (J Invest Dermatol 2021; 142:1318-25e5). Status, del 2 Omlegging til den nye Helseanalyseplattformen forårsaket forsinkelse i re-kobling av data, for data om melanomtilfeller og utfall 2016-2020, fra Kreftregisteret og Melanomregisteret, og legemiddelbruk fra Reseptregisteret (2016-2020), samt informasjon om indikasjon for legemiddelbehandling fra Norsk Pasientregister. Nytt datasettet ble mottatt i november 2022 og inkluderer 23 328 melanomtilfeller. Nær 1000 pasienter har >1 melanomdiagnose, >2000 får tilbakefall og >4000 dør. Få studier har rapportert hvorvidt det er sammenhenger mellom kliniske og patologiske faktorer og risiko for nytt primært melanom og tilbakefall. Vi skriver derfor en separat artikkel, basert på våre nasjonale data: Vi finner at menn har høyere risiko for et nytt primært melanom, tilbakefall og død sammenlignet med kvinner; økende alder og melanom tykkelse øker risiko for alle utfall; melanomets lokalisasjon har sammenheng med risiko for tilbakefall og død, men ikke risiko for nytt primært melanom. Videre analyserer vi hvorvidt betablokkere har sammenheng med sykdomsfri overlevelse (måles ved risiko for et nytt primært melanom, tilbakefall og død, med hensyn til kliniske og patologiske faktorer. Vi gjør separate analyser for selektive og ikke-selektive betablokkere, og etter ulike mål av bruk (dose og varighet).

Beta-blockers; a novel class of drug targets for melanoma progression?Melanom i hud er blant kreftformene som øker mest i Norge, og vi har den høyeste dødeligheten i Europa. Behandling for melanom med spredning innebærer bruk av kostbare legemidler. Laboratoriestudier har vist at betablokkere hemmer utvikling av metastase fra melanom, og kan ha gunstig effekt som tillegg i behandling av melanom.Betablokkere er blant de mest brukte legemidlene i behandling av hjerte- og karsykdom, de er billige og betraktes å være trygge i bruk. Dette prosjektet vil undersøke hvorvidt Beta-blokkere reduserer tilbakefall, metastase-utvikling og dødelighet fra melanom, basert på data av høy kvalitet fra landsdekkende helseregistre. Metode Studien inkluderer alle melanom-tilfeller i Norge 2007-2015 (n=12 875), identifisert i Kreftregisteret (KRG). Klinisk og patologisk data om melanom-tilfellene er innhentet fra Kvalitetsregisteret for Melanom (ved KRG). Data om legemiddelbruk er hentet fra Reseptregisteret for perioden 2004-2015, og kategorisert med hensyn til bruk (ikke bruk, noe bruk og kronisk bruk) også for enkelte grupper av virkestoffer, samt med hensyn til varighet av bruk. Analysene stratifiseres med hensyn til kjønn, alder og bosted-region (UV-stråling), stadium ved diagnose, tumor tykkelse, ulcerasjon, tumor lokalisasjon og type. I alle analyser kontrolleres for bruk av andre legemidler, utdanning og inntekt (fra Statistisk sentralbyrå). Status Epidemiologiske studier og laboratoriestudier har også indikert en mulig sammenheng mellom bruk av betablokkere og økt risiko for melanom i hud. For å få en bredere forståelse og kunnskap om mulige biologiske mekanismer fra beta-blokkere involvert i melanomutviklingen har vi først studert hvorvidt bruk av betablokkere er assosiert med risiko for melanom. Hvert av melanom-tilfellene er matchet mot 10 populasjonsbaserte kontroller (lik alder og fødselsår). Vi fant ingen sammenheng mellom bruk av betablokkere og melanomrisiko, hverken med hensyn til antall resepter eller varighet av bruk. Men vi fant en beskjeden økt risiko assosiert med bruk av andre blodtrykksregulerende legemidler (diuretika, kalsiumkanalblokkere og renin-angiotensin agents). Vi kan ikke utelukke at økt fotosensitivitet kan være årsaken. Artikkelen er under vurdering i Journal of Photochemistry & Photobiology. Vi har også studert sammenhengen mellom bruk av statiner og risiko for melanom. I en studie basert på en fransk kvinnelig kohort (n= 62,473) fant vi ingen sammenheng, men dette kan skyldes lav dose av statiner (J Invest Dermatol 2021: S0022-202X(21)02382-4). Basert på det norske ovennevnte nasjonale materialet fant vi redusert risiko assosiert med bruk av statiner blant kvinner. Dette gjaldt særlig for melanom på ben og i hode/hals-regionen. Hode/hals melanomer ser ut til å har en tendens til å være mer aggressive enn melanomer på andre steder og er assosiert med dårligere overlevelse. Bruk av statiner kan derfor synes særlig gunstig for disse. Artikkel er til vurdering i Journal of Investigative Dermatology. Vi studerer nå sammenhenger mellom selektive og ikke-selektive betablokkere og sykdomsfri overlevelse blant melanom-tilfeller, også med hensyn til kliniske og patologiske faktorer. Vi har lenge ventet på data, på grunn av rekobling, for innhenting av flere melanom-tilfeller (inkluderer årgangene 2016-2020), samt patologiske variable fra Melanomregisteret, legemiddelbruk fra Reseptregisteret (2016-2020), og informasjon om indikasjon for legemiddelbehandling fra Norsk Pasientregister. Omlegging til den nye Helseanalyseplattformen har forårsaket forsinkelsen.

Betablokkere: en gruppe legemidler som kan hemme melanom progresjon?Melanom i hud er blant kreftformene som øker mest i Norge, og vi har høyest melanom-dødelighet i Europa Kostnadene øker dramatisk knyttet til dyre legemidler for avansert melanom. Betablokkere kan være et billig tilskudd som en potensiell hemmer i melanom-utviklingen.Hensikt Betablokkere er blant de mest brukte legemidlene for å behandle hjerte- og karsykdom. Laboratoriestudier har vist at slike legemidler kan ha krefthemmende effekter med potensielt særlig gunstig effekt på melanom progresjon og derav overlevelse. Dette er billige legemidler, som betraktes å være trygge i bruk. Dette prosjektet vil derfor undersøke hvorvidt Beta-blokkere reduserer progresjon og dødelighet fra melanom, ved hjelp av data av høy kvalitet fra landsdekkende helseregistre. Metode Alle nye melanomtilfeller i Norge i perioden 2007-2015 (n=12 875), identifisert ved Kreftregisteret (KRG), inngår i denne kohort-studien. Klinisk og patologisk data om melanomtilfellene er innhentet fra Kvalitetsregisteret for Melanom (ved KRG). Legemiddelbruk er innhentet fra Reseptregisteret for perioden 2004-2015, og kategorisert med hensyn til kumulativ bruk (ikke bruk, noe bruk og kronisk bruk) også for enkelte grupper av virkestoffer, samt med hensyn til tidsperspektiv. I tillegg stratifiseres analyser med hensyn til kjønn, alder og bosted-region og klinopatologiske faktorer (stadium ved diagnose, tumor tykkelse, ulcerasjon, lokalisasjon av tumor og histologisk type). I alle analyser kontrolleres for bruk av andre legemidler, UV-stråling (informasjon om bosted-fylke). I tillegg hensyntas sosioøkonomiske faktorer (utdanning og inntekt), hentet fra Statistisk sentralbyrå. Status Epidemiologiske studier og laboratoriestudier har også indikert en mulig sammenheng mellom bruk av betablokkere og økt risiko for melanom i hud. For å få en bredere forståelse og kunnskap om mulige biologiske mekanismer slike legemidler kan involvere i melanomutviklingen har vi først gjennomført en studie av hvorvidt bruk av betablokkere, i tillegg til andre grupper av blodtrykksregulerende legemidler, er assosiert med risiko for melanom. Hvert av melanomtilfellene er matchet mot 10 (populasjonsbaserte kontroller, med lik alder og fødselsår. Vi fant ingen sammenheng mellom bruk av betablokkere og melanomrisiko, hverken med hensyn til antall resepter eller kumulativ dose. Stratifiserte analyser med hensyn til klinopatologiske variable kunne heller ikke identifisere noen sammenheng. Artikkelen er klar for publikasjon. Vi studerer nå sammenhenger mellom selektive og ikke-selektive betablokkere og melanom sykdomsfri overlevelse, også med hensyn til klinopatologiske faktorer.

Beta-blokkere; også medisin for å bremse melanomutvikling?Føflekkreft (melanom) er den raskest økende kreftformen i Norge og vi har den høyeste dødeligheten i Europa. Årsaken er i all hovedsak solingsvaner, men andre faktorer kan også spille en rolle i utvikling av melanom. Bruk av enkelte legemidler kan være en slik faktor, via mekanismer som påvirker utviklingen av melanom.Bakgrunn Den viktigste risikofaktoren for melanom er intens ultrafiolett (UV) stråling fra sol. Våre solingsvaner er sannsynligvis den viktigste årsaken til høy forekomst og dødelighet av melanom i Norge. Likevel, andre faktorer kan ha betydning sammen med UV. Enkelte legemidler inneholder virkestoffer som kan påvirke kreftutviklingen. Beta-blokkere er et slikt legemiddel, som via flere mekanismer (angiogenese, celledeling, inflammasjon, immunmekanismer) kan påvirke melanom utvikling og progresjon, og derfor også potensielt kan påvirke overlevelse. Dette er legemidler som er svært hyppig i bruk i den delen av populasjonen (> 60 års alder) som har høyest risiko for og dødelighet av melanom i Norge. Det er derfor viktig å avklare mulige fordeler av bruk med hensyn til melanom overlevelse. Material og metode Studien er basert på data fra nasjonale helseregistre; kreftdata fra Kreftregisteret, legemiddelbruk fra Reseptregisteret, dødsdata fra Dødsårsaksregisteret og informasjon om paritet fra Medisinsk Fødselsregister. I tillegg har vi informasjon om utdanning og inntekt fra Statistisk Sentralbyrå. Alle nye melanomtilfeller i Norge i perioden 2007-2017 (n=17 000) inngår i denne kohortstudien (1:10). Legemiddelbruk kategoriseres med hensyn til kumulativ bruk (ikke bruk, noe bruk og kronisk bruk) for hver av disse legemiddeltypene, og for enkelte grupper av virkestoffer, samt med hensyn til tidsperspektiv. I tillegg stratifiseres analyser med hensyn til kjønn, alder og bosted-region og kreftspesifikke faktorer som stadium ved diagnose, lokalisasjon og tykkelse av tumor og histologisk type. I alle analyser kontrolleres for bruk av andre legemidler, UV-stråling (informasjon om bosted-fylke), utdanning og yrke. I tillegg, for kvinner, kontrollerer vi for mulig betydning av det å ha barn. Status Prosjektet har godkjenning fra REK, Datatilsynet og fra de respektive dataleverandørene (registrene). Postdok-kandidaten begynte juli 2019. Kandidaten skal jobbe i prosjektet i 50% stilling i 6 år. Datautleveringen har vært noe forsinket i flere ledd og i stor grad knyttet til personvern og GDPR. Ventetiden har kandidaten benyttet seg av muligheten til å studere sammenhengen mellom beta-blokkere og melanom-risiko, da denne sammenhengen i flere studier indikerer en positiv sammenheng. Analysearbeidet pågår og resultaene vil publiseres i vitenskapelig artikkel i løpet av våren 2020. Denne artikkelen vil komme i tillegg til de planlagte artiklene i studien. Videre har kandidaten gjort seg kjent med eksiterende relevant litteratur og forberedt analysearbeidet (lage syntakser for databehandling) ved hjelp av et fiktivt datasett. Det er ikke forventet andre avvik i prosjektet.