Identifying pharmacogenetic biomarkers of treatment resistant schizophrenia

Terapiresistent schizofreni (TRS) er en alvorlig tilstand. Det betyr at behandling med minst to antipsykotika har sviktet. Behandling med klozapin vil i slike situasjoner ofte igangsettes, siden dette medikamentet bedre enn andre antipsykotika, men samtidig risiko for har alvorlige bivirkninger. Dersom effekt av klozapin ikke oppnås, forverres situasjonen ytterligere og behandlingsalternativene begrenses. Ved lave blodkonsentrasjoner vil ønsket effekt av klozapin utebli. Det er derfor viktig å identifisere årsaker til lave konsentrasjoner og hvordan man kan benytte kunnskapen til å bedre effekt av klozapin hos pasienter med TRS. I 2023 ble det siste delarbeidet i dette PhD-prosjektet utarbeidet og innsendt for publisering parallelt med at doktoravhandlingen ferdigstilles. Disputas er berammet til 30. mai 2024. Avhandlingen inneholder tre delarbeider (vitenskapelige artikler), hvorav de to første omhandler identifisering genetiske faktorer som er assosiert med lave konsentrasjoner av klozapin; i tråd med prosjektets hensikt og målsetninger. De to første delarbeidene har vist at: - 1. En transkripsjonsfaktor kalt ‘Nuclear Factor 1b1 (NFIB)’ regulerer nivået av enzymet CYP2D6 i leveren. Dette enzymet bryter ned mange psykofarmaka, deriblant en rekke antipsykotika, deriblant risperidon (Risperdal) som benyttes mye i behandling av schizofreni og andre psykotiske lidelser. En mutasjon i NFIB-genet ble i dette delarbeidet vist å medføre økt nedbrytning av risperidon og dermed lave konsentrasjoner og risiko for manglende behandlingseffekt (‘resistens’). Samtidig ble det vist at denne NFIB-mutasjonen medførte oppregulerer av et annet enzym, kalt CYP1A2, som er sentralt i nedbrytning av klozapin. - 2. Farmakogenetisk variasjon i CYP1A2, samt NFIB-genotype, bidrar til en additiv, signifikant reduksjon i blodkonsentrasjon av klozapin, og dermed økt fare for lave nivåer i kroppen og mangelfull effekt av klozapin. Sammen med sigarettrøyking, som er vanlig hos 60-70 % av pasienter med schizofreni, gir de to genetiske faktorene en reduksjon i blodkonsentrasjon i størrelsesorden 70 %. Dette innebærer svært høy risiko for mangelfull klinisk effekt mot schizofrenisymptomer, som paranoide tanker, vrangforestillinger og sosial isolering, ved standard anbefalt dosering av klozapin. - 3. I det siste delarbeidet, som er inne til andre vurdering i tidsskriftet CNS Drugs etter anmodning av en mindre revisjon, er det vist at pasienter, der det igangsettes behandling med klozapin, har signifikant økt nedbrytning av antipsykotiske legemidler uavhengig av type legemiddel. Dette er svært interessant, da det gir holdepunkter for å tro at det er en ‘universell’, hittil ukjent genetisk faktor som medfører økt nedbrytning av legemidler på tvers av ulike enzymsystemer. Jfr. beskrivelsen over har doktorgradsprosjektet identifisert farmakogenetiske faktorer som bidrar til underbehandling av antipsykotiske legemidler generelt, men spesielt for klozapin som benyttes ved terapiresistent schizofreni. Rent konkret ble det påvist at pasienter som røyker og bærer polymorfismer i gener som koder for NFIB og CYP1A oppnår 70% lavere konsentrasjon ved standard anbefalt dose av klozapin. For å kompensere for dette må klozapindosen tre-dobles. Dette er imidlertid problematisk, siden psykiatere er ‘redde’ for å forskrive høye klozapindoser pga. risiko for alvorlige bivirkninger. Hos røykende pasienter med de to genvariantene, som utgjør ca. hver 15. pasient med schizofreni, vil ikke en tre-dobling av klozapindosen medføre økt fare for bivirkninger, den vil bare sikre best mulig klinisk effekt. Innen klinisk forskning vil dette funnet kunne få stor nytteverdi, da det vil kunne frembringe verktøy/analyser for å fange opp pasienter som bør ha tettere behandlingsoppfølging tidligere forløpet og foreta nødvendige økninger i dosering for å begrense risiko for det som da vil defineres som ‘behandlingsresistens’, men unngås ved tilstrekkelig dosering. Overordnet har resultatene fra denne tildelingen gitt økt kunnskap om farmakogenetiske faktorer av betydning for terapiresistent schizofreni, som oppstår hos ca. 30 % av pasienter med schizofreni etter igangsetting av behandling med antipsykotiske legemidler. Denne kunnskapen kan tas i bruk som kliniske laboratorieverktøy for å persontilpasse behandlingen med klozapin og andre antipsykotika, som i dag skjer etter ‘prøve-og-feile’-prinsippet. Samtidig bidrar avhandlingen med nye hypoteser som kan bidra til at det oppdages ytterligere genetiske faktorer av betydning for klinisk respons av antipsykotiske legemidler, som benyttes i behandling av mange sårbare pasientgrupper. Selv om resultatene fra prosjektet ikke har medført 'innovasjonsrealisering' innenfor de snevre definisjonene angitt under, bidrar kunnskapen til utvikling av nye laboratorieanalyser som kan bedre pasientbehandlingen og redusere kostnader i helsetjenesten. Dette er en form for tjenesteinnovasjon, som da ikke kan plasseres innen de klassiske kommersielle innovasjonene.