Uncovering Nutrient Vulnerabilities to stall Tumor Growth in vivo

Which nutrients are specifically needed for tumor growth?It is well known that tumors reprogram their metabolism for cell growth and division. These changes can make tumor cells particularly vulnerable to changes in the availability of certain nutrients. This project uncovers which nutrients are specifically needed for tumor growth in order to identify new avenues for cancer management.It is well known that tumors reprogram their metabolism for cell growth and division. These changes can make tumor cells particularly vulnerable to changes in the availability of certain nutrients. This project uncovers which nutrients are needed for tumor growth. Tumors need access to nutrients from the environment for energy, cell signaling, survival, and as building blocks for cell growth and cell division. Cancer-promoting mutations reprogram the cell's metabolism for tumor growth but also make the tumor vulnerable in different ways than normal cells. This project defines which nutrients are needed for tumor growth. The local availability of nutrients to the tumor cell is different from that in the blood due to limited access to oxygen and consumption and excretion from other normal cells in the tumor, such as fibroblasts and immune cells. To define which nutrients are required for tumor growth under physiological conditions, we therefore conduct studies in experimental animals with tumor growth, such as fruit flies and mice. Nutrients like sugar, fatty acids, and amino acids are polar molecules that cannot be passively absorbed through the cell membrane but are transported with the help of Solute Carrier transporters (SLCs). There are about 400 such SLC molecules in mammals, and they are conserved between fruit flies, mice, and humans. In an international team of researchers, we are in the process of characterizing the nutrients surrounding the tumor cells and how the tumor's metabolism is reprogrammed using metabolomics. To uncover which nutrients are needed for tumor growth, we remove all SLC molecules individually in tumor cells in cancer models in fruit flies and mice using genetic methods (RNAi and CRISPR-Cas9). SLC molecules that are required for tumor growth but do not affect the growth of normal cells will be studied in detail. Among the first positive findings in the cancer model in fruit flies are SLC transporters that already have known roles in human tumor cells. This indicates that the models we use are relevant to human tumors. So far, we have uncovered three SLC transporters, Sbm, Cnt1 and Cnt2 that strongly inhibit tumor growth but not the proliferation of normal cells in both fruit flies and human cells. We have thus far revealed that Drosophila Sbm is similar to mammalian SLC7A11 and SLC7A9. Mechanistically Sbm removal leads to tumor ferroptosis and is functionally homologous to human SLC7A9. SLC7A9 is known to transport Cystine in kidney reabsorption and its failure in human leads to Cystine-rich kidney stones. We find that SLC7A9 is required for growth of human pancreatic cancer cells through preventing ferroptosis. Systemic Cystine is provided through the circulation from distant organs. We are preparing the first manuscript to report these findings.

Hvilke næringstoffer trengs spesifikt for tumorvekst?Det er velkjent at tumorer reprogrammerer sin metabolisme for cellevekst og deling. Disse endringene kan gjøre tumorceller spesielt utsatt for endringer i tilgang av visse næringstoffer. Dette prosjektet avdekker hvilke næringstoffer som trengs for tumorvekst.Tumorer trenger tilgang på næringsstoffer fra omgivelsene for energi, cellesignalering, overlevelse og som byggesteiner for cellevekst og celledeling. Kreftfremmende mutasjoner reprogrammerer cellens stoffskifte for tumorvekts, men gjør samtidig også at tumoren blir sårbar på andre måter enn normale celler. Dette prosjektet definerer hvilke næringstoffer som trengs for tumorvekst. Den lokale tilgangen av næringsstoffer til tumorcellen er annerledes enn i blodet pga av begrenset tilgang på oksygen og forbruk og utskillelse av fra andre normale celler i tumor slik som fibroblaster og immunceller. For å definere hvilke næringsstoffer som trengs for tumorvekst under fysiologiske forutsetninger utfører vi derfor studiene i forsøksdyr med tumorvekst, slik som bananflue og mus. Næringsstoffene sukker, fettsyrer og aminosyrer er polare molekylær som ikke kan tas opp passivt gjennom cellemembranen, men transporteres ved hjelp av Solute Carrier transportører (SLCs). Det er ca 400 slike SLC molekylær i pattedyr og de er konservert mellom bananflue. mus og menneske. I et internasjonalt team av forskere er vi i ferd med å karakterisere hvilke næringstoffer som omgir tumorcellene, og hvordan tumorens metabolisme er omprogrammert ved hjelp av metabolomics. For å avdekke hvilke næringstoffer som trengs for tumorvekst fjerner vi alle SLC molekylær individuelt i tumorceller i kreftmodeller i bananflue og mus ved hjelp av genetiske metoder (RNAi og CRISPR-Cas9). SLC molekylær som trengs for tumorvekst men ikke påvirker vekst av normale celler vil bli studert i detalj. Blant de første positive funnene i kreftmodellen i bananflue er SLC -transportører som allerede har kjente roller i tumorceller fra menneske. Dette indikerer at modellene vi anvender har relevans for humane tumorer. Vi har så langt avdekket to SLC transportører som sterkt bremser tumorvekst men ikke proliferasjon av normale celler i både bananflue og humane celler. Pågående molekylære og cellebiologiske studier i bananflue, mus og menneskeceller vil avdekke hvordan SLCer påvirker tumorvekst og om de kan utgjøre et mål for persontilpasset kreftbehandling på sikt.

Hvilke næringstoffer trengs spesifikt for tumorvekst?Det er velkjent at tumorer reprogrammerer sin metabolisme for cellevekst og deling. Disse endringene kan gjøre tumorceller spesielt utsatt for endringer i tilgang av visse næringstoffer. Dette prosjektet avdekker hvilke næringstoffer som trengs for tumorvekst.Tumorer trenger tilgang på næringsstoffer fra omgivelsene for energi, cellesignalering, overlevelse og som byggesteiner for cellevekst og celledeling. Kreftfremmende mutasjoner reprogrammerer cellens stoffskifte for tumorvekts, men gjør samtidig også at tumoren blir sårbar på andre måter enn normale celler. Dette prosjektet definerer hvilke næringstoffer som trengs for tumorvekst. Den lokale tilgangen av næringstoffer til tumorcellen er annerledes enn i blodet pga av begrenset tilgang på okysgen og forbruk og utskillese av fra andre normale celler i tumor slik som fibroblaster og immunceller. For å definere hvilke næringstoffer som trengs for tumorvekst under fysiologiske forutsetninger utfører vi derfor studiene i forsøksdyr med tumorvekst, slik som bananflue og mus. Næringstoffene sukker, fettsyrer og aminosyrer er polare moleyklær som ikke kan tas opp passivt gjennom cellemembranen, men transporteres ved hjelp av Solute Carrier transportører (SLCs). Det er ca 400 slike SLC molekylær i pattedyr og de er konservert mellom bananflue. mus og menneske. I et internasjonalt team av forskere er vi i ferd med å karakterisere hvilke næringstoffer som omgir tumorcellene, og hvordan tumorens metabolisme er omprogrammert ved hjelp av metabolomics. For å avdekke hvilke næringstoffer som trengs for tumorvekst fjerner vi alle SLC molekylær individuelt i tumorceller i kreftmodeller i bananflue og mus ved hjelp av genetiske metoder (RNAi og CRISPR-Cas9). SLC molekylær som trengs for tumorvekst men ikke påvirker vekst av normale celler vil bli studert i detalj. Blant de første positive funnene i kreftmodellen i bananflue er SLC -transportører som allerede har kjente roller i tumorceller fra menneske. Dette indikerer at modellene vi anvender har relevans for humane tumorer. Pågående molekylære og cellebiologiske studier vil avdekke hvordan SLCer påvirker tumorvekst og om de kan utgjøre et mål for persontilpasset kreftbehandling på sikt.