Biomarkers of clozapine tolerability and discontinuation risk in patients with treatment resistent schizophrenia

Biomarkers of clozapine tolerability and discontinuation risk in patients with resistant schizophreniaKlozapin (Leponex) er det legemidlet med best effekt i behandling av schizofreni. Risiko for alvorlige bivirkninger begrenser imidlertid bruken. Det er ønskelig å identifisere biomarkører som speiler toleransen av legemidlet, slik at det kan brukes av flere pasienter.Schizofreni er den alvorligste av alle mentale lidelser, og er forbundet med økt risiko for selvmord, arbeidsuførhet og manglende sosial fungering. Behandling er for de aller fleste livslang. Klozapin har best klinisk effekt i behandling av schizofreni, men er samtidig forbundet med økt risiko for agranulocytose, som innebærer kraftig reduksjon i en type hvite blodceller som beskytter mot infeksjonssykdommer. Dagens kunnskapsgrunnlag tilsier at mekanismen bak klozapin-indusert toksisitet mot granulocytter er knyttet til immunologiske reaksjoner. For å trrigge en immunologisk reksjon kreves det et ‘substrat’. Vår hypotese er at en eller flere nedbrytningsprodukter (metabolitter) av klozapin representerer ‘substrat(er)’ for en slik reaksjon. Klozapin har en meget komplisert metabolisme, der det totalt sett dannes mer enn 10 metabolitter via flere ulike leverenzymer. Blant disse metabolittene er såkalte nitrenium-ioner, som betegnes addukter/radikaler, som kjemisk er meget reaktive substanser. De binder seg til alle typer proteiner, inkludert proteiner i granulocytter, som også har en viss egenproduksjon av nitrenium-ioner. Disse metabolittene er vanskelig å analysere i blodprøver, nettopp fordi de binder seg (kovalent) til proteiner i ulike celler. Kroppen har imidlertid en type enzymer som kan deaktivere/fange metabolittene ‘før de rekker’ å binde seg til proteiner. Enzymene tilhører gruppen av glutation-S-transferaser (GST) og kobler glutation til selve klozapin-adduktet (radikal-metabolitten). Disse metabolittene omdannes raskt videre til såkalte cysteinmetabolitter, som er stabile substanser, og dermed kan analyseres i blodprøver. Ved å analysere konsentrasjon av cysteinmetabolitter av klozapin i serumprøver kan man dermed få et bilde av hvor mye som dannes av de reaktive nitrenium-ionene. I prosjektet har det nå blitt etablert en analysemetode for å måle nivået av cysteinylmetabolitter i serumprøver. Metoden er basert på avansert kromatografi koblet til et høyoppløselig massespektrometer, som kan analysere molekyler med en eksakt masse. Totalt kan metoden analyser konsentrasjon/nivå tre cysteinmetabolitter av klozapin. I doktorgradsprosjektet undersøkes det nå om ulike genvarianter og samtidig brukte medisiner påvirker dannelsen av cysteinmetabolitter. Deretter vil det undersøkes om nivå av cysteinylmetabolitter er korrelert mot granylocyttnivåer i blod hos pasienter som behandles med klozapin. Dersom dette viser seg å være tilfelle, har vi trolig identifisert biomarkør(er) for granulocytt-toksisitet av klozapin. PhD-stipendiaten arbeider nå med delprosjektene skissert over. Resultatbearbeidelsen en igangsatt, men foreløpig er ingen manuskripter innsendt (to planlagt innsendt i 2024). Metoden for å analysere cysteinylmetabolitter (og andre metabolitter) av klozapin ble imidlertid akseptert i 2023, og publiseres nå i Therapeutic Drug Monitoring; Ther Drug Monit 2024 Jan 26. doi: 10.1097/FTD.0000000000001177. Online ahead of print (PMID 38287885). Til tross for forsinkelsen knyttet til endring av PhD-stipendiaten etter oppstart av finansieringsperioden, har prosjektet god progresjon.