Biomarkers of clozapine tolerability and discontinuation risk in patients with treatment resistent schizophrenia

Biomarkører for tolerabilitet av klozapin og risiko for behandlingsavslutning hos pasienter med terapiresistent schizofreniKlozapin (Leponex) er det legemidlet med best effekt i behandling av schizofreni. Risiko for alvorlige bivirkninger begrenser imidlertid bruken. Det er ønskelig å identifisere biomarkører som speiler tolerabiliteten av legemidlet slik at det kan brukes av flere pasienter.Schizofreni er den alvorligste av alle mentale lidelser og krever normalt sett livslang medikamentell behandling. Klozapin har best klinisk effekt i behandling av schizofreni, men er samtidig forbundet med økt risiko for agranulocytose, en svært alvorlig bivirkning som setter begrensinger på forskrivningen. Dagens kunnskapsgrunnlag tilsier at mekanismen bak klozapin-indusert toksisitet mot granulocytter er knyttet til immunologiske reaksjoner. For å trrigge en immunologisk reksjon kreves det et ‘substrat’. Vår hypotese er at en eller flere nedbrytningsprodukter (metabolitter) av klozapin representerer ‘substrat(er)’ for en slik reaksjon. Klozapin har en komplisert metabolisme. Blant disse metabolittene er såkalte nitrenium-ioner, som kjemisk er meget reaktive substanser. De binder seg til alle typer proteiner, inkludert proteiner i granulocytter. Disse metabolittene er vanskelig å analysere i blodprøver, nettopp fordi de binder seg (kovalent) til proteiner i ulike celler. Kroppen har imidlertid en type enzymer som kan deaktivere/fange metabolittene ‘før de rekker’ å binde seg til proteiner. Disse metabolittene omdannes raskt videre til såkalte cysteinmetabolitter, som er stabile substanser, og dermed kan analyseres i blodprøver. Ved å analysere konsentrasjon av cysteinmetabolitter av klozapin i serumprøver kan man dermed få et bilde av hvor mye som dannes av de reaktive nitrenium-ionene. I prosjektet har det blitt etablert en unik analysemetode for å måle nivået av cysteinylmetabolitter i serumprøver. Metoden er basert på avansert kromatografi koblet til et høyoppløselig massespektrometer, som kan analysere molekyler med en eksakt masse. Totalt kan metoden analysere konsentrasjon/nivå av tre cysteinmetabolitter av klozapin. I løpet av de siste året har PhD-stipendiaten i prosjektet analysert komplette metabolittprofiler av klozapin hos 582 pasienter og sammenlignet nivåer av de ulike metabolittene i relasjon til genotype av "nuclear factor 1 B (NFIB)", som vi tidligere har oppdaget regulerer aktivitet av metaboliserende enzymer. Resultatene av studien viser at pasienter som har NFIB-varianten (ca. 10% av befolkningen) har dobbelt så høy konsentrasjon av metabolittene N-desmethylclozapine-cysteinyl, som trolig speiler at disse pasientene danner mer av toksiske metabolitter og derfor har økt risiko for bivirkninger og nedsatt tolerabilitet av klozapin. Disse resultatene må imidlertid verfisieres i studier der man har bedre tilgang til kliniske data som speiler tolerabilitet. Vi er allerede i gang med en studie som skal undersøke både genotyper og nivåer av toksiske metabolitter hos pasienter som terminerer klozapinbehandling (hypotesen er økt forekomst av NFIB-varianten og/eller nivå cysteinylmetabolitter hos pasienter som terminerer behandling). Det planlegges også å studere i hvilken grad kombinasjonsbehandling med fluvoxamin, et antidepressivt legemiddel, påvirker dannelsen av cysteinylmetabolitter. Hypotesen i sistnevnte studie er at fluvoxamin reduserer dannelsen av toksiske metabolitter, siden kombinasjonsbehandling med fluvoxamin er assosiert med bedre tolerabilitet av klozapin. Manuskript som beskriver dannelsen av klozapinmetabolitter i relasjon til NFIB-genotype er innsendt for publisering, og er for tiden "under review" i tidsskriftet Drug Metabolism and Disposition. Denne artikkelen vil bli publisert i 2025. Ambisjonen er også å publisere en eller begge av de andre substudiene beskrevet over i løpet av 2025.