Clinical impact of microbial metabolism on diseases of the gut-liver axis: New targets uncovered by transplantation

Tarmbakterienes påvirkning på sykdommer i tarm-leveraksen: Levertransplantasjon for å identifisere nye behandlingsmålTarmfloraen er i kontakt med og kan endre sammensetningen av næringsstoffer (metabolitter) som går gjennom tarmen. Når disse metabolittene tas opp blir de fraktet direkte til leveren. De med leversykdommen primær skleroserende cholangitt (PSC) har en sterkt endret tarmflora. Vårt mål er å oppdage mikrobielle metabolitter som kan påvirke PSC.Sammensetningen av bakterier og andre mikroorganismer i tarmen utgjør tarmmikrobiomet. Disse mikrobene lever i en symbiose med verten, og tar opp og endrer sammensetningen av småmolekylære næringsstoffer (metabolitter). En endring i sammensetningen av tarmmikrobiomet vil således gi en endring i metabolittsammensetningen i tarmen. Når disse metabolittene tas opp i blodet fraktes de med portveneblodet direkte til leveren. Leveren spiller en sentral rolle i å oppdage, tolerere, omgjøre, og fordele disse metabolittene videre til blodstrømmen. Flere leversykdommer er vist å assosiere med en endret tarmflora. Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en lever- og gallegangssykdom av ukjent årsak som gir gallegangsstrikturer og følgelig opphopning av galle i leveren. Over tid utvikler mennesker med PSC leversvikt og ofte gallegangskreft. Det finnes ingen medikamentell behandling for PSC, og levertransplantasjon (LT) er den eneste tilgjengelige behandlingsformen. Derfor er nye behandlingsmåter som kan forhindre at PSC utvikler seg til leversvikt sårt tiltrengt. Mennesker med PSC har et endret tarmmikrobiom, og rundt 80% av de med sykdommen har samtidig inflammatorisk tarmsykdom. I tillegg får over 50% av levertransplanterte mennesker med PSC sykdommen tilbake i den nye leveren. Det er derfor nærliggende å tro at interaksjonen mellom tarm og lever spiller en rolle i sykdommen. I dette prosjektet undersøker vi hvorvidt mikrobielt produserte metabolitter påvirker PSC før og etter LT. Det er imidlertid utfordrende å oppdage slike mikrobielle metabolitter, både fordi de ikke oppdages av konvensjonelle analytiske verktøy og fordi flere metabolitter både kan produseres av tarmmikrobiomet og verten. Siden LT gir en ny lever men bevarer tarmen, skal vi sammenlikne sammensetningen av metabolitter i blod før og etter LT med nye analysemetoder for å identifisere metabolitter som med stor sannsynlighet kommer fra tarmmikrobiomet. Vi har igangsatt en studie der vi gjennom en ny, sensitiv metode (Quant-SCHEMA) kan spesifikt måle karbonylmetabolitter i blod. Karbonylmetabolitter er i stor grad produsert av tarmbakterier. I dette arbeidet har vi funnet at sammensetningen av karbonylmetabolitter er sterkt endret i PSC i forhold til i friske kontroller. Dette arbeidet regner vi med å få publisert i 2024 (WP1). Vi er i gang med å utvide panelet med metabolitter til å også inkludere relevante aminer (en annen metabolittgruppe produsert av tarmmikrobiomet). I en annen, pågående studie har vi ved bruk av vårt biobankmateriale (PSC og friske kontroller) og kliniske oppfølgingsdata oppdaget en mikrobiell metabolitt som er endret i PSC og som assosierer med overlevelse. Mus som gis denne metabolitten utvikler leverfibrose forenlig med PSC. I cholangiocyttorganoider fra mennesker med PSC gir behandling med metabolittene visuelle og sekretoriske funn forenlig med en pro-fibrotisk fenotype. Disse funnene er forventet publisert i 2024 (WP2/3). Vi har også igangsatt en studie der vi ønsker å kartlegge tryptofanmetabolismen i PSC. Tryptofan kan omdannes til metabolitter produsert i menneske (XANA, KYNA) og i tarmbakterier (indoler). Disse er vist å påvirke tarminflammasjon i IBD. Vi har preliminære data som viser at indolene, og ikke XANA og KYNA, er sterkt reduserte i PSC med kolektomi, som støtter at disse er mikrobielt produsert. I oppfølging av dette skal vi se på hvorvidt disse metabolittene påvirker overlevelse, med og uten intakt tykktarm.