The role of autophagy and Alfy (autophagy-linked FYVE protein) in degradation of protein aggregates associated with cancer and neurodegeneration

Prosjektnummer: 3a-117
Ansvarlig person: Anne Simonsen
Institusjon: Rikshospitalet HF
Prosjektkategori: Fritt forskningsprosjekt
Helsekategori: Oncogenesis & Cancer Research
Forskningsaktivitet: Frie prosjekter - basalforskning

2007

Autofagi har en viktig rolle i aldring og sykdomsutviklingI dette studiet ønsker vi å kartlegge betydningen av autofagi, en viktig cellulær degraderings mekanisme, for aldring og utvikling av neurodegenerative sykdommer og kreft. Ved å bruke bananfluen som modellorganisme har vi gjort svært interessante funn, som vi nå jobber videre med, sier prosjektleder Anne Simonsen.Karakteristisk for mange neurodegenerative sykdommer, som Alzheimer og Parkinson, er en akkumulering av feilfoldede sykdomsassosierte proteiner i pasientenes nerveceller. Unormal akkumulering av tumorsuppressor proteinet p53 er også assosiert med mange former for kreft. Det er derfor viktig å karakterisere de molekylære mekanismene som er involvert både i aggregat dannelse og aggregat degradering. Vi og andre har nylig funnet at en intracellulær mekanisme kalt autofagi spiller en viktig rolle i fjerning av feilfoldede aggregerte proteiner. Autofagi, som betyr ”selv-spising” på gresk, er en prosess hvor cellen degraderer deler av sitt eget cytoplasma, som kan inneholde protein aggregater og ødelagte organeller. Lite er imidlertid kjent om hvilke molekylære mekanismer som regulerer autofag nedbrytning av protein aggregater. Ved å bruke bananfluen (Drosophila melanogaster), en bortimot ideell modellorganisme for å gjøre funksjonell genomforskning hvor en mengde genetiske verktøy eksisterer, har vi funnet at det er en nøye sammenheng mellom nivået av autofagi og akkumulering av protein aggregater i fluenes hjerne. Fluer med genetisk redusert autofagi nivå var også vesentlig mer sensitive for oksidativt stress og hadde en halvert levetid. Til vår store glede viste det seg at fluer hvor autofagi nivået var genetisk oppregulert bedre tålte oksidativt stress, ikke utviklet protein aggregater i hjernen og levde inntil 50% lengre enn normale bananfluer. Dette studiet etablerte for første gang en klar sammenheng mellom autofagi, aldring og sykdomsutvikling (Simonsen et al, Autophagy, 2007). Vi har tidligere identifisert et protein som er viktig for autofag degradering av protein aggregater, Alfy (autophagy linked FYVE protein). For å videre kartlegge mulige Alfy-bindende proteiner satte vi opp et genetisk screen i Drosophila. Disse studiene førte til identifiseringen av andre proteiner involvert i nedbryting av protein aggregater (Simonsen et al, Genetics, 2007). Kartlegging av en stor dansk familie med frontotemporal dementia (FTD) har vist at sykdommen skyldes mutasjon i et gen kalt CHMP2B. I et nylig publisert studie (Filimonenko et al, JCB, 2007) viste vi at autofag degradering er hemmet i celler som mangler eller uttrykker en mutant av dette proteinet. Dette fører til akkumulering av protein aggregater, som igjen kan lede til utvikling av neurodegenerative sykdommer. Vårt studie indikerer en mulig cellulær forklaring på sammenhengen mellom CHMP2 og FTD.

Vitenskapelige artikler

Simonsen A, Cumming RC, Lindmo K, Galaviz V, Cheng S, Rusten TE, Finley KD

Genetic modifiers of the Drosophila blue cheese gene link defects in lysosomal transport with decreased life span and altered ubiquitinated-protein profiles.

Genetics 2007 Jun;176(2):1283-97. Epub 2007 apr 15

PMID: 17435236

Simonsen A, Stenmark H

Stimulating the cell's appetite for itself.

Nat Chem Biol 2007 Jun;3(6):304-6.

PMID: 17510644

Simonsen A, Cumming RC, Finley KD

Linking lysosomal trafficking defects with changes in aging and stress response in Drosophila.

Autophagy 2007 Sep-Oct;3(5):499-501. Epub 2007 jun 20

PMID: 17617737

Filimonenko M, Stuffers S, Raiborg C, Yamamoto A, Malerød L, Fisher EM, Isaacs A, Brech A, Stenmark H, Simonsen A

Functional multivesicular bodies are required for autophagic clearance of protein aggregates associated with neurodegenerative disease.

J Cell Biol 2007 Nov;179(3):485-500.

PMID: 17984323

Simonsen A, Cumming RC, Brech A, Isakson P, Schubert DR, Finley KD

Promoting basal levels of autophagy in the nervous system enhances longevity and oxidant resistance in adult Drosophila.

Autophagy 2008 Mar-Apr;4(2):176-84. Epub 2007 nov 6

PMID: 18059160

Klionsky DJ, Abeliovich H, Agostinis P, Agrawal DK, Aliev G, Askew DS, Baba M, Baehrecke EH, Bahr BA, Ballabio A, Bamber BA, Bassham DC, Bergamini E, Bi X, Biard-Piechaczyk M, Blum JS, Bredesen DE, Brodsky JL, Brumell JH, Brunk UT, Bursch W, Camougrand N, Cebollero E, Cecconi F, Chen Y, Chin LS, Choi A, Chu CT, Chung J, Clarke PG, Clark RS, Clarke SG, Clavé C, Cleveland JL, Codogno P, Colombo MI, Coto-Montes A, Cregg JM, Cuervo AM, Debnath J, Demarchi F, Dennis PB, Dennis PA, Deretic V, Devenish RJ, Di Sano F, Dice JF, Difiglia M, Dinesh-Kumar S, Distelhorst CW, Djavaheri-Mergny M, Dorsey FC, Dröge W, Dron M, Dunn WA, Duszenko M, Eissa NT, Elazar Z, Esclatine A, Eskelinen EL, Fésüs L, Finley KD, Fuentes JM, Fueyo J, Fujisaki K, Galliot B, Gao FB, Gewirtz DA, Gibson SB, Gohla A, Goldberg AL, Gonzalez R, González-Estévez C, Gorski S, Gottlieb RA, Häussinger D, He YW, Heidenreich K, Hill JA, Høyer-Hansen M, Hu X, Huang WP, Iwasaki A, Jäättelä M, Jackson WT, Jiang X, Jin S, Johansen T, Jung JU, Kadowaki M, Kang C, Kelekar A, Kessel DH, Kiel JA, Kim HP, Kimchi A, Kinsella TJ, Kiselyov K, Kitamoto K, Knecht E, Komatsu M, Kominami E, Kondo S, Kovács AL, Kroemer G, Kuan CY, Kumar R, Kundu M, Landry J, Laporte M, Le W, Lei HY, Lenardo MJ, Levine B, Lieberman A, Lim KL, Lin FC, Liou W, Liu LF, Lopez-Berestein G, López-Otín C, Lu B, Macleod KF, Malorni W, Martinet W, Matsuoka K, Mautner J, Meijer AJ, Meléndez A, Michels P, Miotto G, Mistiaen WP, Mizushima N, Mograbi B, Monastyrska I, Moore MN, Moreira PI, Moriyasu Y, Motyl T, Münz C, Murphy LO, Naqvi NI, Neufeld TP, Nishino I, Nixon RA, Noda T, Nürnberg B, Ogawa M, Oleinick NL, Olsen LJ, Ozpolat B, Paglin S, Palmer GE, Papassideri I, Parkes M, Perlmutter DH, Perry G, Piacentini M, Pinkas-Kramarski R, Prescott M, Proikas-Cezanne T, Raben N, Rami A, Reggiori F, Rohrer B, Rubinsztein DC, Ryan KM, Sadoshima J, Sakagami H, Sakai Y, Sandri M, Sasakawa C, Sass M, Schneider C, Seglen PO, Seleverstov O, Settleman J, Shacka JJ, Shapiro IM, Sibirny A, Silva-Zacarin EC, Simon HU, Simone C, Simonsen A, Smith MA, Spanel-Borowski K, Srinivas V, Steeves M, Stenmark H, Stromhaug PE, Subauste CS, Sugimoto S, Sulzer D, Suzuki T, Swanson MS, Tabas I, Takeshita F, Talbot NJ, Tallóczy Z, Tanaka K, Tanaka K, Tanida I, Taylor GS, Taylor JP, Terman A, Tettamanti G, Thompson CB, Thumm M, Tolkovsky AM, Tooze SA, Truant R, Tumanovska LV, Uchiyama Y, Ueno T, Uzcátegui NL, van der Klei I, Vaquero EC, Vellai T, Vogel MW, Wang HG, Webster P, Wiley JW, Xi Z, Xiao G, Yahalom J, Yang JM, Yap G, Yin XM, Yoshimori T, Yu L, Yue Z, Yuzaki M, Zabirnyk O, Zheng X, Zhu X, Deter RL

Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy in higher eukaryotes.

Autophagy 2008 Mar-Apr;4(2):151-75. Epub 2007 nov 21

PMID: 18188003

Rusten TE, Filimonenko M, Rodahl LM, Stenmark H, Simonsen A

ESCRTing autophagic clearance of aggregating proteins.

Autophagy 2007 Dec;4(2). Epub 2007 des 10

PMID: 18204305

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern - Informasjonskapsler