eRapport

Hemming av cellevekst ved indusert nedregulering av ErbB1, 2, og 3 i kreftceller

Prosjekt
Prosjektnummer
3a-123
Ansvarlig person
Inger Helene Madshus
Institusjon
Rikshospitalet HF
Prosjektkategori
Fritt forskningsprosjekt
Helsekategori
Oncogenesis & Cancer Research
Forskningsaktivitet
Frie prosjekter - basalforskning
Rapporter
2007
ErbB proteiner gir økt cellevekst og er viktige for utvikling av bl.a. bryst- og eggstokk-kreft. Ny innsikt i hvordan nivået av slike proteiner normalt reguleres gir mulighet for ny og effektiv kreftbehandling. Bl.a. er det de siste årene utviklet flere antistoffer mot ErbB proteiner. Disse har hatt god klinisk effekt.ErbB proteiner er overuttrykt ved en rekke kreftformer som brystkreft, ovarialkreft, kreft i prostata og i glioblastomer. ErbB proteiner kan også være mutert. Dette gjelder særlig ErbB1 (=EGF reseptor) og forekommer f.eks. ved lungekreft. Økt mengde ErbB proteiner fører til raskere cellevekst og fremmer tendens til metastasering. Nivået av de 4 ulike ErbB proteinene reguleres på forskjellig måte. F.eks. nedreguleres ErbB1 (=EGF reseptor/EGFR) ved at deler av cellens overflatemembran avsnøres til små blæreformede strukturer som frakter EGFR til cellens nedbrytningsmaskineri (lysosomene). Denne blæretransporten (endocytose) og nedbrytningen (lysosomal degradering) reguleres av ubiquitinering, som er en modifikasjon av betydning for effektiv sortering til lysosomene. Ubiquitinering av EGFR kan være sterkt hemmet ved mutasjoner i EGFR. Ved høyt nivå av ErbB proteiner hemmes endocytose og degradering. Dette kan skyldes at endocytose-maskineriet blir mettet. For å muliggjøre utvikling av effektive bejhandlingsprinsipper er det av stor betydning å forstå hvordan nivået av ulike ErbB proteiner reguleres normalt og hvordan nedregulering kan induseres. Vi har vist at høyt nivå av ErbB2 effektivt hemmer nedregulering av ErbB1 fra celleoverflaten. Dette fører til at mer ErbB1 kan binde vekstfaktorer og stimulere vekst. Det ser ut til at ErbB2 påvirker ErbB3s nedregulering på lignende måte. ErbB2 kan under normale forhold ikke tas inn fra plasmamembranen ved endocytose fordi ErbB2 er stabilisert ved interaksjon med heat shock proteinet Hsp90. Kjemikalier som ødelegger denne interaksjonen vil kunne destabilisere ErbB2 ved å indusere endocytose og lysosomal degradering. Kjemikalier som kan benyttes til å fjerne ErbB2 er derfor av stor medisinsk betydning. Til nå har ulike geldanamycin-derivater vært benyttet til å nedregulere ErbB2. Vi har i detalj studert mekanismer involvert i denne nedreguleringen av ErbB2.
Vitenskapelige artikler
Pedersen Nina Marie, Madshus Inger Helene, Haslekås Camilla, Stang Espen

Geldanamycin-induced down-regulation of ErbB2 from the plasma membrane is clathrin dependent but proteasomal activity independent.

Mol Cancer Res 2008 Mar;6(3):491-500.

PMID: 18337455

Grøvdal Lene Melsaether, Johannessen Lene E, Rødland Marianne Skeie, Madshus Inger Helene, Stang Espen

Dysregulation of Ack1 inhibits down-regulation of the EGF receptor.

Exp Cell Res 2008 Apr;314(6):1292-300. Epub 2008 jan 5

PMID: 18262180

Bertelsen V, Breen K, Sandvig K, Stang E, Madshus IH

The Cbl-interacting protein TULA inhibits dynamin-dependent endocytosis.

Exp Cell Res 2007 May;313(8):1696-709. Epub 2007 feb 28

PMID: 17382318

Grandal Michael Vibo, Madshus Inger Helene

Epidermal growth factor receptor and cancer: control of oncogenic signalling by endocytosis.

J Cell Mol Med 2008 Sep-Oct;12(5A):1527-34. Epub 2008 mar 4

PMID: 18318691

Roxrud Ingrid, Raiborg Camilla, Pedersen Nina Marie, Stang Espen, Stenmark Harald

An endosomally localized isoform of Eps15 interacts with Hrs to mediate degradation of epidermal growth factor receptor.

J Cell Biol 2008 Mar;180(6):1205-18.

PMID: 18362181

Doktorgrader
Nina Marie Pedersen

Endocytic Downregulation of the receptor Tyrosine kinases EGFR and ErbB2

Disputert:
april 2007
Hovedveileder:
Inger Helene Madshus
Maja Kazazic

Mechanisms involved in ligand-induced downregulation of the epidermal growth factor from the plasma membrane

Disputert:
mai 2007
Hovedveileder:
Inger Helene Madshus
Lene Melsæther Grøvdal

Proteins and mechanisms involved in endosomal sorting of the epidermal growth factor receptor

Disputert:
juni 2007
Hovedveileder:
Espen Stang

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler