eRapport

Øyceletransplantasjon. Eksperimentelt og klinisk forskningsprogram for å optimalisere transplantasjon av insulinproduserende vev som behandling for type 1 diabetes

Prosjekt
Prosjektnummer
3b-170
Ansvarlig person
Aksel Foss, dr.med
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Metabolic and Endocrine
Forskningsaktivitet
5. Treatment Developement
Rapporter
2009
Øycelletransplantasjon av insulinproduserende vev er en skånsom bhandling for pasienten og opptil 80 % blir insulinfrie i et kort perspektiv (1 år). Videre forskning er nødvendig for å bedre langtidsresultatene. Førskningsstøtten fra Helse Sør-Øst ga i 2009 opphav til 5 vitenskapelige artikler og en doktorgrad.80 % bibeholder C-peptidproduksjon over lang tid (5 år) som tegn på inntakt transplantatfunksjon selv om de må ta insulin. Egen produksjon av insulin (C-peptid) gir signifikant bedret metabolsk kontroll og livskvalitet og hindrer diabetiske senskader. Mellom 5 og 10 % T1D populasjonen har invalidiserende sykdom. Disse kan hjelpes med dagens transplantasjonsteknikk. Det er et kontinuerlig tap av øycellemasse fra organhøsting til revaskulariseringen. Negativ påvirkning av immunsystemet og immunodempende medikamenter, medfører at bettacellemassen blir for liten til at pasienten forblir insulinfri. Øycelletx aktiverer koagulasjonskaskaden og komplement og opptil halvdelen av øycellene destrueres og fagocyteres i løpet av timer etter tx. Prosessen er beskrevet som Instant Blood Mediated Inflamatory Respons (IBMIR). Rikshospitalet har bygget opp et laboratorium for fremstilling av humane øyceller og en komplett platform for eksperimentell øycelleforskning. Forskningsprogrammet omfatter: 1. Immunosuppressive medikamenters direkte effekt på øyceller in vivo og in vitro 2. Mekanismene omkring IBMIR i lys av forskjellige immunosuppressiva 3. Effekt av Øycelletx på livskvalitet hos pasienter med ”brittle diabetes” 4. Hovedmå for forskningen: Å gi øycellene optimalt miljø før og etter tx for således og bedre kort- og langtidsresultatene av øycelletransplantasjon. Delmål: •Ut i fra dagens teknikker, å kunne tilby øycelletransplantasjon til invalidiserte T1D pasienter og gi dem vesentlig bedre metabolsk kontroll og livskvalitet. •Ut i fra eksperimentelle in vivo og iv vitro studier gi økt kunnskap om immunosuppressiva og IBMIR. I 2009 ble det gjennomført 5 kliniske øycelletransplantasjoner. I den kliniske studien; ÅPEN PROSPEKTIV IKKE RANDOMISERT KONTROLLERT STUDIE FOR Å EVALUERE EFFEKTEN AV ØYCELLE TRANSPLANTASJON PÅ LIVSKVALITETEN HOS SELEKTERTE PASIENTER MED USTABIL TYPE 1 DIABETES er 7 av 13 pasienter inkludert. Førskningsstøtten fra Helse Sør-Øst ga i 2009 opphav til 5 vitenskapelige artikler i internasjonalt anerkjente tidsskrifter. I tillegg disputerte dr. Tormod Lund på avhandlingen: Strategies to counteract ß-cell loss in pancreatic islet transplantation med dr. med Aksel Foss som hovedveileder.
2008
I denne studien ønsket vi å finne ut om øycelletransplantasjon ved dagens teknikk gir bedre livskvalitet og blodsukkerkontroll hos pasienter med type 1 diabetes. Parallelt ønsket vi å øke kunnskapen om hvilke forhold som er avgjørende for overlevelse av cellene etter transplantasjon, samt undersøke ulike strategier for å bedre overlevelsen.Type 1 diabetes er en sykdom som over tid skader små og store blodkar, og kan gi komplikasjoner i form av blant annet nyresvikt og synsproblemer. Type 1 diabetes medfører i mange tilfeller nedsatt livskvalitet og uførhet, og sykdommen legger beslag på store helseressurser. Øycelletransplantasjon er en utprøvende behandlingsmodalitet ved vanskelig regulerbar type 1 diabetes. -Vi har til nå transplantert fem pasienter i en studie hvor effekt av øycelletransplantasjon på livskvalitet og blodsukkerkontroll evalueres. Så langt ser resultatene lovende ut, sier Foss. Et stort problem ved øycelletransplantasjon i dag, er at omlag halvparten av øycellene dør under transplantasjonen. Dette fordi øycellene infunderes i en blodåre, og blod har effektive forsvarsmekanismer mot fremmedvev. I forskningsprosjektet har gruppen derfor undersøkt effekten av å transplantere øyceller til muskulatur, nettopp for å unngå den skadelige kontakten med blod. - Å transplantere øyceller til muskel representerer et lovende alternativ, men enkelte tekniske problemer må løses før vi kan begynne å transplantere pasienter på denne måten. I tilegg må vi tilegne oss mer informasjon om hvordan kroppens immunsystem fungerer i muskulatur, sier Foss. Inflammasjonsnivået i øycellene har også vist seg å være en viktig faktor for overlevelse etter transplantasjon. Forskningsgruppen har derfor arbeidet med flere typer inflammasjonsdempende medikamter, og vist at inflammasjonen i cellene kan reduseres med oppmot 50%. -Det er mye som skjer innen inflammasjonsforskning. Vi har hatt mulighet til å jobbe med noen av de mest spennende medikamenter som finnes tilgjengelig. Enkelte ser ut til å ha svært lovende effekter, og det er ikke utenkelig at vi vil kunne teste disse i klinikken svært snart, sier prosjektlederen. Konklusjoner Dagens transplantasjonsteknikk medfører et vesentlig tap av øyceller under transplantasjonen, noe som vesentlig skyldes blodets forsvarsmekanismer. Å transplantere cellene til muskel representerer et lovende alternativ, men enkelte problemer må løses før denne teknikk kan bli klinisk virkelighet. Flere nye betennelsesdempende medikamenter har lovende effekter på øyceller, og testing av disse i klinikken er under planlegging.
2007
I denne studien ønsket vi å finne ut om øycelletransplantasjon ved dagens teknikk gir bedre livskvalitet og metabolsk kontroll hos pasienter med type 1 diabetes. Parallelt ønsket vi å øke kunnskapen om immundempende medikamenters effekt på øyceller, samt undersøke strategier som kan bidra til bedre overlevelse av øyceller etter transplantasjon.Type 1 diabetes er en sykdom som over tid kan gi komplikasjoner i form av blant annet nyresvikt og synsproblemer som ledd i øket arteriosklerose i små kar. Type 1 diabetes medfører i mange tilfeller nedsatt livskvalitet og uførhet, og sykdommen legger beslag på store helseressurser. Øycelletransplantasjon er en utprøvende behandlingsmodalitet ved vanskelig regulerbar type 1 diabetes. -Vi har til nå transplantert tre pasienter i en studie hvor effekt av øycelletransplantasjon på livskvalitet og metabolsk kontroll evalueres. Så langt ser resultatene lovende ut, sier prosjektleder Aksel Foss. Et stort problem ved øycelletransplantasjon per i dag, er at svært mange av øycellene dør rett etter transplantasjon. I forskningsprosjektet har man derfor undersøkt effekt av de medikamenter som gis i forbindelse med transplantasjon på øyceller. - Ikke overraskende ser vi at de fleste immundempende medikamenter som brukes i klinikken i dag, har en negativ effekt på øycellenes funksjon. Dette kan delvis forklare hvorfor mange av de implanterte øycellene har vanskeligheter med å overleve over tid i pasienten, sier Foss. Inflammasjonsnivået i øycellene har vist seg å være en viktig faktor for overlevelse etter transplantasjon. Ved å forbehandle øycellene med glukokortikoider har forskningsgruppen vist at inflammasjonen i cellene kan reduseres med oppmot 50%. -Det at glukokortikoider kan ha en positiv effekt ved øycelletransplantasjon vil muligens ha implikasjoner for hvordan vi anvender dette medikamentet i klinikken, sier Foss. Konklusjoner Det er påvist at de medikamenter som anvendes i forbindelse med transplantasjon per i dag har en negativ effekt på øycellenes funksjon, noe som delvis kan forklare hvorfor mange av de transplanterte øycellene har vanskeligheter med å overleve i pasienten etter transplantasjon. Glukokortikoider har sterke betennelsesdempende egenskaper på øyceller, og kan muligens representere en strategi for å minske dette tapet av celler. Arbeidet med å finne fram til nye regimer av medikamenter som ikke er skadelige for øycellene må fortsette. Ved utprøvning av nye medikamenter vil det være viktig at disse ikke har negative effekter på øycellenes funksjon, i tilegg til å være skånsomme for pasienten. Flere slike medikamenter er i øyeblikket under utprøvning, og vi anser det trolig at disse vil kunne forbedre resultatene ved øycelletransplantasjon i fremtiden.
Vitenskapelige artikler
Scholz H, Lund T, Dahle M K, Collins J L, Korsgren O, Wang J E, Foss A

The synthetic liver X receptor agonist GW3965 reduces tissue factor production and inflammatory responses in human islets in vitro.

Diabetologia 2009 Jul;52(7):1352-62. Epub 2009 mai 5

PMID: 19415233

Caballero-Corbalán José, Friberg Andrew S, Brandhorst Heide, Nilsson Bo, Korsgren Olle, Brandhorst Daniel, Andersson Helene H, Felldin Maria, Foss Aksel, Salmela Kaija, Tibell Annika, Tufveson Gunnar

Vitacyte collagenase HA: a novel enzyme blend for efficient human islet isolation.

Transplantation 2009 Dec;88(12):1400-2.

PMID: 20029339

Eriksson O, Eich T, Sundin A, Tibell A, Tufveson G, Andersson H, Felldin M, Foss A, Kyllönen L, Langstrom B, Nilsson B, Korsgren O, Lundgren T

Positron emission tomography in clinical islet transplantation.

Am J Transplant 2009 Dec;9(12):2816-24. Epub 2009 okt 21

PMID: 19845588

Brandhorst H, Friberg A, Nilsson B, Andersson H H, Felldin M, Foss A, Salmela K, Tibell A, Tufveson G, Korsgren O, Brandhorst D

Large-scale comparison of Liberase HI and collagenase NB1 utilized for human islet isolation.

Cell Transplant 2010;19(1):3-8. Epub 2009 okt 9

PMID: 19818208

Brandhorst Heide, Friberg Andrew, Andersson Helena H, Felldin Maria, Foss A, Salmela Kaija, Lundgren Torbjörn, Tibell Annika, Tufveson Gunnar, Korsgren Olle, Brandhorst Daniel

The importance of tryptic-like activity in purified enzyme blends for efficient islet isolation.

Transplantation 2009 Feb;87(3):370-5.

PMID: 19202441

Lund Tormod, Fosby Bjarte, Korsgren Olle, Scholz Hanne, Foss Aksel

Glucocorticoids reduce pro-inflammatory cytokines and tissue factor in vitro and improve function of transplanted human islets in vivo.

Transpl Int 2008 Jul;21(7):669-78. Epub 2008 mar 13

PMID: 18346012

Lund T, Korsgren O, Aursnes IA, Scholz H, Foss A

Intramuscular islet transplantation: a proof of principle in a syngeneic rat model

Abstract: STS XXIV Congress May 14-16 2008. Transplant Proc. in press

Scholz H, Lund T, Dahle MK, Collins JL, Aasen AO, Wang JE, Foss A

Liver x receptor agonist (GW3965) inhibits tissue factor expression and improves viability in human islets in vitro

Abstract: STS XXIV Congress May 14-16 2008. Transplant Proc. in press

Lund T, Sahraoui A, Brunvand M, Scholz H, Foss A

Effects of Exendin-4 on human and murine islets in vitro

Abstract: STS XXIV Congress May 14-16 2008. Transplant Proc. in press

Lund T

Stamceller

Patetra 2007; 1: 22-25

Lund T

Stamceller

www.lommelegen.no 27.03.2007

Lund T, Sahraoui A, Brunvand M, Scholz H, Foss A

Exendin-4 reduces inflammation and preserves viability in human and murine islets in vitro

CTS-IPITA-IXA 2007 Joint Conference - Abstract no PJ1034

Doktorgrader
Tormod Lund

Strategies to counteract ß-cell loss in pancreatic islet transplantation

Disputert:
november 2009
Hovedveileder:
Aksel Foss

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler