eRapport

årsaker til myelomatose

Prosjekt
Prosjektnummer
46011600-22
Ansvarlig person
Anders Waage
Institusjon
NTNU, IKM
Prosjektkategori
Flerårig prosjekt 2007
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2009
Vi har undersøkt kreftsykdommen myelomatose i laboratoriet og i behandlingsstudier av pasienter. I laboratoriet har vi særlig studert faktoren Hepatocytt-vekstfaktor som det er for mye av ved myelomatose. I pasientbehandlingen har vi studert medisinen thalidomid. Vi har også kartlagt forandringene i arvestoffet (kromsomene) hos 200 pasienter.Det er ca 300 nye tilfeller av sykdommen per år i Norge. Sykdommen er uhelbredelig, men det er de siste årene gjort store behandlingsmessige fremskritt. Sykdommen er kjent for å angripe skjelettet og 90 % av pasientene får ofte beinbrudd og generell beinskjørhet. HGF har vært et viktig tema i vår forskning siden 1996. Foranledningen til dette var at vi oppdaget at myelomceller produserte HGF og at de uttrykte reseptoren for HGF (c-Met) på celleoverflaten. Denne publikasjonen var den første som knyttet HGF til sykdommen myelomatose, og vår forskning har senere søkt å finne hvilken rolle HGF spiller ved myelomatose. Hepatocytt-vekstfaktor HGF er som navnet sier en vekstfaktor for hepatocytter (hepatocytt betyr levercelle). Alt i alt er det økende tegn til at HGF er viktig for årsaken til myelomatose og derigjennom et angrepspunkt for behandling Våre viktigste funn når det gjelder HGFs rolle ved myelomatose er: • Myelomcellelinjer og myleomceller fra pasienter produserer HGF • Myelomcellelinjer og myelomceller fra pasienter uttrykker c-Met (receptoren som HGF binder seg til på celleoverflaten) • Serum fra myelompasienter har økte nivåer av HGF • Høye HGF nivåer i serum betyr dårlig prognose ved myelomatose • HGF har en svak proliferativ virkning på noen myelomcellelinjer • IL-6 og IGF-1 øker den vekststimulerende effekt av HGF ved å oppregulere c-met, receptoren for HGF. • HGF hemmer nydannelse av ben • HGF induserer adhesjon og vandring av myelomceller Biobank for myelomatose Vi har etablert en nasjonal biobank for serum og celler fra myelompasienter og får tilsendt prøver fra benmargen fra hele landet. Disse prøvene blir renset opp og frosset ned og er verdifullt materiale i senere forskningsprosjekter. Beinsykdommen ved myelomatose Beinsykdommen ved myelomatose er et eget forskningsfelt som fokuserer på hvorledes myelomcellene påvirker balansen mellom de beinaktive cellene som bygger og bryter ned benvevet (osteoblaster og osteoklaster. I dette forskningsfeltet har vi funnet at HGF hemmer nydannelse av ben ved å påvirke en annen faktor. HGF ser altså ut til å ha en negativ betydning for beinsykdommen ved myelomatose Pasientstudier - cytogenetikk I løpet av det siste halvåret er det blitt klart at pasienter med en spesiell foranding i arvestoffet t(4;14) bør få en annen behandling. Vi har i flere år kartlagt forekomsten av kromosomavvik hos myelompasienter i Norge og har resultater fra 200 pasienter. Vi har etablert et system for mottak av prøver fra hele landet og videreundersøkelse av disse. Dette fungerer nå meget bra, og det er gledelig at dette kommer raskt til nytte i pasientbehandlingen. Pasientstudier - behandling En annen viktig del av arbeidet er medikamentutprøving i pasientstudier i regi av Nordisk myelomatose studiegruppe. Vi har nylig gjennomført 2 større internasjonale studier med thalidomid til pasienter med myelomatose. I den største studien har vi behandlet 363 pasienter med enten thalidomid eller placebo etter loddtrekning. Pasienter som fikk thalidomid responderte tydelig bedre på behandlingen, selv om dette ikke ga seg utslag i at de levde lenger. Det er utført 5 tilsvarende studier og vi har nå et samarbeid hvor vi undersøker alle pasientene felles, i alt 1600 pasienter. I denne undersøkelsen finner vi en tydelig positiv effekt av thalidomid når det gjelder overlevelse. Vitenskapelige resultater Arbeidet har vært veldig produktivt idet prosjektet har ført til 5 doktorgrader i 3-årsperioden.
2008
Thalidomid har god virkning ved kreftsykdommen myelomatose. Vi har ledet en behandlingsstudie med 362 pasienter med myelomatose i Norden som har fått enten thalidomid eller "blindmedisin". I tillegg har vi undersøkt betydningen av Hepatocytt vekstfaktor ved myelomatoseForskningsgruppen har studert kreftsykdommen myelomatose i 15 år og har den senere tid gitt viktige bidrag til behandlingen av denne sykdommen. Vi har ledet en behandlingsstudie i Norden hvor 362 pasienter var inkludert hvorav halvparten fikk thalidomid og halvparten "blindmedisin". Studien gikk over 5 år og ble avsluttet i 2007. Vi er nå i ferd med å analysere dataene. Thalidomid har en meget god virkning for noen pasienter, men den gir også bivirkninger som gjør at mange må slutte. Studien har vakt stor interesse og har ført oss inn i et større internasjonalt samarbeid omkring thalidomid og myelomatose. Videre har vi i laboratoriet studert en rekke egenskaper ved kreftcellene. Kreftcellen ved myelomatose kommer fra plasmacellen som normalt finnes i benmargen og er ansvarlig for en viktig del av vårt immunforsvar (produksjon av antistoffer). Vi har studert forandringer i kromosomene som gjør at kreftcellene produserer mye av faktoren Hepatocytt vekstfaktor. Denne faktoren kan ha stor betydning for utviklingen av myelomatose. Vi har også studert hvorledes Hepatocytt vekstfaktor har betydning for krefcellenes evne til å bevege seg. I likhet med andre laboratorier leter vi etter de viktige endringene i cellene som gjør at plasmacellen går over til å bli en kreftcelle. I den internasjonale forskningen er det viktig å fokusere på ett område, og vi har spesialisert oss på betydningen av Hepatocytt vekstfaktor. I tillegg til å påvirke kreftcellen, virker denne også på mikromiljøet, det vil si det miljøet som kreftcellene vokser i og hvor celledelingen foregår. Ved myelomatose kan dette miljøet faktisk ha like stor betydning som selve kreftcellen.
Vitenskapelige artikler
Våtsveen Thea K, Brenne Anne-Tove, Dai Hong Y, Waage Anders, Sundan Anders, Børset Magne

FGFR3 is expressed and is important for survival in INA-6, a human myeloma cell line without a t(4;14).

Eur J Haematol 2009 Nov;83(5):471-6. Epub 2009 jul 6

PMID: 19594619

Reseland Janne E, Reppe Sjur, Olstad Ole K, Hjorth-Hansen Henrik, Brenne Anne T, Syversen Unni, Waage Anders, Iversen Per O

Abnormal adipokine levels and leptin-induced changes in gene expression profiles in multiple myeloma.

Eur J Haematol 2009 Nov;83(5):460-70. Epub 2009 jul 31

PMID: 19572994

Bird Jenny, Behrens Judith, Westin Jan, Turesson Ingemar, Drayson Mark, Beetham Robert, D'Sa Shirley, Soutar Richard, Waage Anders, Gulbrandsen Nina, Gregersen Henrik, Low Eric, Haemato-oncology Task Force of the British Committee for Standar

UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS).

Br J Haematol 2009 Oct;147(1):22-42. Epub 2009 aug 10

PMID: 19673884

Hov Håkon, Tian Erming, Holien Toril, Holt Randi Utne, Våtsveen Thea K, Fagerli Unn-Merete, Waage Anders, Børset Magne, Sundan Anders

c-Met signaling promotes IL-6-induced myeloma cell proliferation.

Eur J Haematol 2009 Apr;82(4):277-87. Epub 2009 jan 6

PMID: 19187270

Brenne Anne-Tove, Fagerli Unn-Merete, Shaughnessy John D, Våtsveen Thea Kristin, Rø Torstein Baade, Hella Hanne, Zhan Fenghuang, Barlogie Bart, Sundan Anders, Børset Magne, Waage Anders

High expression of BCL3 in human myeloma cells is associated with increased proliferation and inferior prognosis.

Eur J Haematol 2009 May;82(5):354-63. Epub 2009 jan 13

PMID: 19191868

Mylin Anne K, Andersen Niels F, Johansen Julia S, Abildgaard Niels, Heickendorff Lene, Standal Therese, Gimsing Peter, Knudsen Lene M

Serum YKL-40 and bone marrow angiogenesis in multiple myeloma.

Int J Cancer 2009 Mar;124(6):1492-4.

PMID: 19089918

Våtsveen Thea Kristin, Tian Erming, Kresse Stine H, Meza-Zepeda Leonardo A, Gabrea Ana, Glebov Oleg, Dai Hong Yan, Sundan Anders, Kuehl W Michael, Børset Magne

OH-2, a hyperdiploid myeloma cell line without an IGH translocation, has a complex translocation juxtaposing MYC near MAFB and the IGK locus.

Leuk Res 2009 Dec;33(12):1670-7. Epub 2009 apr 23

PMID: 19395026

Slørdahl Tobias S, Hov Håkon, Holt Randi U, Baykov Vadim, Syversen Tore, Sundan Anders, Waage Anders, Børset Magne

Mn2+ regulates myeloma cell adhesion differently than the proadhesive cytokines HGF, IGF-1, and SDF-1alpha.

Eur J Haematol 2008 Dec;81(6):437-47. Epub 2008 sep 4

PMID: 18774952

Wader K F, Fagerli U M, Holt R U, Stordal B, Børset M, Sundan A, Waage A

Elevated serum concentrations of activated hepatocyte growth factor activator in patients with multiple myeloma.

Eur J Haematol 2008 Nov;81(5):380-3. Epub 2008 aug 6

PMID: 18691255

Holt Randi Utne, Fagerli Unn-Merete, Baykov Vadim, Rø Torstein Baade, Hov Håkon, Waage Anders, Sundan Anders, Børset Magne

Hepatocyte growth factor promotes migration of human myeloma cells.

Haematologica 2008 Apr;93(4):619-22. Epub 2008 mar 6

PMID: 18326526

Palumbo Antonio, Facon Thierry, Sonneveld Pieter, Bladè Joan, Offidani Massimo, Gay Francesca, Moreau Philippe, Waage Anders, Spencer Andrew, Ludwig Heinz, Boccadoro Mario, Harousseau Jean-Luc

Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years later.

Blood 2008 Apr;111(8):3968-77. Epub 2008 feb 1

PMID: 18245666

Palumbo A, Rajkumar S V, Dimopoulos M A, Richardson P G, San Miguel J, Barlogie B, Harousseau J, Zonder J A, Cavo M, Zangari M, Attal M, Belch A, Knop S, Joshua D, Sezer O, Ludwig H, Vesole D, Bladé J, Kyle R, Westin J, Weber D, Bringhen S, Niesvizky R, Waage A, von Lilienfeld-Toal M, Lonial S, Morgan G J, Orlowski R Z, Shimizu K, Anderson K C, Boccadoro M, Durie B G, Sonneveld P, Hussein M A, International Myeloma Working Group

Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma.

Leukemia 2008 Feb;22(2):414-23. Epub 2007 des 20

PMID: 18094721

Fagerli Unn-Merete, Holt Randi U, Holien Toril, Vaatsveen Thea K, Zhan Fenghuang, Egeberg Kjartan W, Barlogie Bart, Waage Anders, Aarset Harald, Dai Hong Yan, Shaughnessy John D, Sundan Anders, Børset Magne

Overexpression and involvement in migration by the metastasis-associated phosphatase PRL-3 in human myeloma cells.

Blood 2008 Jan;111(2):806-15. Epub 2007 okt 12

PMID: 17934070

Mylin Anne K, Abildgaard Niels, Johansen Julia S, Andersen Niels F, Heickendorff Lene, Standal Therese, Gimsing Peter, Knudsen Lene M

High serum YKL-40 concentration is associated with severe bone disease in newly diagnosed multiple myeloma patients.

Eur J Haematol 2008 Apr;80(4):310-7. Epub 2007 des 21

PMID: 18182077

Doktorgrader
Randi Utne Holt

Adhesion and migration of myeloma cells

Disputert:
august 2009
Hovedveileder:
Magne Børset
Thea Krisitin Våtsveen

Genetic aberrations in Myeloma cells

Disputert:
mai 2009
Hovedveileder:
Magne Børset
Unn-Merete Fagerli

Multiple myeloma cells and cytokines from bone marrow environment; aspects of growth regulation and migration

Disputert:
september 2009
Hovedveileder:
Anders Sundan
Håkon Hov

Hepatocyte growth factor and its receptor c-met. Autocrine growth and signaling in multiple myeloma cells

Disputert:
oktober 2009
Hovedveileder:
Anders Sundan
Erming Tian

PhD

Disputert:
november 2008
Hovedveileder:
Magne Børset

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern  -  Informasjonskapsler