molecular mechanisms and host defence

Prosjektnummer: 46011600-25
Ansvarlig person: Terje Espevik
Institusjon: NTNU, IKM
Prosjektkategori: Flerårig prosjekt 2007
Helsekategori: Inflammatory and Immune System
Forskningsaktivitet: 5. Treatment Developement

2009

Molekylære mekanismer bak inflammasjonsreaksjonerTema for prosjektet er å studere de molekylære mekanismene som kroppen setter i gang mot skadelige stimuli som infeksjon og vevsskade.En kontrollert og akutt inflammasjonsreaksjon er nødvendig for kroppens forsvar mot infeksjoner, men reaksjonen kan bli skadelig hvis den kommer ut av kontroll som for eksempel ved sepsis. Både eksogene (fra mikrober) og endogene (fra celler og vev) molekyler kan sette gang inflammasjon. Toll-lignende reseptorer (TLR) finnes på immunceller og gjenkjenner molekyler fra mikrober og ødelagte celler. Dette fører til produksjon av pro-inflammatoriske mediatorer som cytokiner, kjemokiner og interferon. Hensikten med prosjektet er å oppnå en bedre forståelse for hvordan eksogene og eksogene faresignaler stimulerer TLR molekylene. Mer kunnskap om disse mekanismene er nødvendig for å bedre forstå patologien ved infeksjoner og vevsskader. Gruppen har publisert flere viktige arbeider innen dette feltet i 2009. Det er av stor betydning at en akutt inflammasjonsreaksjon kontrolleres og begrenses slik at den ikke fører til skade. Vi har funnet helt nye molekylære mekanismer for hvordan immunceller kan begrense en inflammasjonsreakjson mot gram negative bakterier. Et nytt intracellulært protein, TAG, er identifisert og dette molekylet hemmer interferon produskjonen som gram negative bakterier setter i gang. I dette arbeidet har vi blant annet benyttet konfokalmikroskopi og funnet at TAG utfører sin hemmende virkning på sene endosomer. I tillegg har vi publisert at det antiinflammatoriske cytokinet IL-10 kan øke produksjonen av løselige reseptorer for endotoxin og derved kunne hemme inflammasjon som gram negative bakterier induserer. Vi har også gjort nye funn som avdekker måter som humant cytomegalovirus infiserer fibroblaster på og hvordan infeksjonen kan reguleres med bestemte TLR ligander.

2008

Molekylære mekanismer for inflammasjonsreaksjonerToll-lignende reseptorer (TLR) har en svært viktig rolle for å detektere mikrober, og funksjonelle TLR er helt nødvendig for vårt forsvar mot mikrober og for normale inflammasjonsreaksjoner. Målet med prosjektet er å gjøre en bred og grunnleggende kartlegging av vert-patogen interaksjoner som innvolverer TLR.For å møte trusselen som infeksjonssykdommer har for vår helse, er det nødvendig å forstå de molekylære mekanismene for infeksjon og evasjon, virulens og vertens forsvarsmekanismer. Aktivering av Toll-lignende reseptorer (TLRs) setter i gang inflammasjonsreaksjoner. Molekyler som aktiverer TLRs kommer fra mikrober eller fra ødelagte celler i kroppen. Vårt prosjekt har som mål å utrede mekanismene for hvordan TLRs gir opphav til inflammasjonsreaksjoner. Det finnes 10 medlemmer i TLR familien hos menneske. Reseptorene uttrykkes spesielt på celler i det medfødte immunsystemet. De best karakteriserte TLR er TLR4 som er signalreseptoren for lipoplysakkarid fra Gram-negative bakterier. TLR2 gjenkjenner molekyler som for eksempel lipoteikoinsyre (LTA) fra Gram-positive bakterier. Vi har i 2008 publisert resultater som har vist betydningen av ko-reseptorene CD14 og CD36 for stimulering av monocytter gjennom TLR2. Vi har og vist hvor i cellene TLR2 befinner seg og hvor de blir aktivert. Resultatene har gitt oss ny forståelse og innsyn i TLR2 uttrykk, regulering og signalisering. Vi har også bidratt til å forstå hvordan TLR4 kan interagere med komplement systemet som er en annen viktig forsvarsmekanisme i kroppen. Vi har undersøkt reguleringen av MD-2 og CD14 som er løselige ko-reseptorer for TLR4 og vi har bl.a. funnet at det antiinflammatoriske cytokinet IL-10 er en potent stimulator til produksjon av disse reseptorene. I høye konsentrasjoner kan MD-2 og CD14 binde opp LPS slik at det ikke kan stimulere monocytter og makrofager. Resultatene våre har vist en ny og hittil ukjent måte som IL-10 kan hemme inflammasjonsreakjsoner på.

Vitenskapelige artikler

Palsson-McDermott Eva M, Doyle Sarah L, McGettrick Anne F, Hardy Matthew, Husebye Harald, Banahan Kathy, Gong Mei, Golenbock Douglas, Espevik Terje, O'Neill Luke A J

TAG, a splice variant of the adaptor TRAM, negatively regulates the adaptor MyD88-independent TLR4 pathway.

Nat Immunol 2009 Jun;10(6):579-86. Epub 2009 mai 3

PMID: 19412184

Iversen Ann-Charlotte, Steinkjer Bjørg, Nilsen Nadra, Bohnhorst Janne, Moen Siv Helen, Vik Randi, Stephens Phil, Thomas David W, Benedict Chris A, Espevik Terje

A proviral role for CpG in cytomegalovirus infection.

J Immunol 2009 May;182(9):5672-81.

PMID: 19380814

Yndestad Arne, Landrø Linn, Ueland Thor, Dahl Christen P, Flo Trude H, Vinge Leif Erik, Espevik Terje, Frøland Stig S, Husberg Cathrine, Christensen Geir, Dickstein Kenneth, Kjekshus John, Øie Erik, Gullestad Lars, Aukrust Pål

Increased systemic and myocardial expression of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in clinical and experimental heart failure.

Eur Heart J 2009 May;30(10):1229-36. Epub 2009 mar 26

PMID: 19329498

Sandanger Øystein, Ryan Liv, Bohnhorst Janne, Iversen Ann-Charlotte, Husebye Harald, Halaas Øyvind, Landrø Linn, Aukrust Pål, Frøland Stig S, Elson Greg, Visintin Alberto, Øktedalen Olav, Damås Jan Kristian, Sundan Anders, Golenbock Douglas, Espevik Terje

IL-10 enhances MD-2 and CD14 expression in monocytes and the proteins are increased and correlated in HIV-infected patients.

J Immunol 2009 Jan;182(1):588-95.

PMID: 19109192

Damås Jan K, Davì Giovanni, Jensenius Mogens, Santilli Francesca, Otterdal Kari, Ueland Thor, Flo Trude H, Lien Egil, Espevik Terje, Frøland Stig S, Vitale Giustina, Raoult Didier, Aukrust Pål

Relative chemokine and adhesion molecule expression in Mediterranean spotted fever and African tick bite fever.

J Infect 2009 Jan;58(1):68-75. Epub 2008 des 16

PMID: 19091423

Mollnes Tom Eirik, Christiansen Dorte, Brekke Ole-Lars, Espevik Terje

Hypothesis: combined inhibition of complement and CD14 as treatment regimen to attenuate the inflammatory response.

Adv Exp Med Biol 2008;632():253-63.

PMID: 19025127

Hellerud Bernt Christian, Stenvik Jørgen, Espevik Terje, Lambris John D, Mollnes Tom Eirik, Brandtzaeg Petter

Stages of meningococcal sepsis simulated in vitro, with emphasis on complement and Toll-like receptor activation.

Infect Immun 2008 Sep;76(9):4183-9. Epub 2008 jun 30

PMID: 18591229

Nilsen Nadra J, Deininger Susanne, Nonstad Unni, Skjeldal Frode, Husebye Harald, Rodionov Dmitrii, von Aulock Sonja, Hartung Thomas, Lien Egil, Bakke Oddmund, Espevik Terje

Cellular trafficking of lipoteichoic acid and Toll-like receptor 2 in relation to signaling: role of CD14 and CD36.

J Leukoc Biol 2008 Jul;84(1):280-91. Epub 2008 mai 5

PMID: 18458151

Landrø L, Damås J K, Flo T H, Heggelund L, Ueland T, Tjønnfjord G E, Espevik T, Aukrust P, Frøland S S

Decreased serum lipocalin-2 levels in human immunodeficiency virus-infected patients: increase during highly active anti-retroviral therapy.

Clin Exp Immunol 2008 Apr;152(1):57-63. Epub 2008 jan 28

PMID: 18241231

Espevik T, Rokstad AM, Kulseng B, Strand B, Skjåk-Bræk G

Mechanisms of the host immune response to alginate microcapsules

In: "The Bioartificial Pancreas and Other Biohybrid Therapies", 2009: 279-290, ISBN: 978-81-7895-415-8

Doktorgrader

Ingvild Bjellmo Johnsen

Intracellular signaling mechanisms in the innate immune response to viral infections

Disputert:: juli 2009
Hovedveileder:: Marit Walbye Anthonsen og Terje Espevik

Nadra Jesmine Nilsen

Toll-like receptor 2 expression, regulation and signaling

Disputert:: juni 2008
Hovedveileder:: Terje Espevik

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern - Informasjonskapsler