Preeklampsi, hjerte/kar sykdommer og diabetes 2- genetiske fellesnevnere

Genetisk disposisjon for svangerskapsforgiftningSvangerskapsforgiftning er en alvorlig komplikasjon ved graviditet. Det fins ingen god behandling, bortsett fra forløsning av barnet. Dette gjør at svangerskapsforgiftning er en av de vanligste årsakene til for tidlige fødsler. Både arvelige og miljø-/livsstilsfaktorer kan påvirke risikoen for utvikling av svangerskapsforgiftning.Etter at man kartla hele den menneskelige arvestoffsekvensen (2003) kunne man begynne å analysere markører som er spredt i hele arvestoffet for å finne områder som påvirker risikoen for komplekse sykdommer som kreft, hjerte-kar sykdom og svangerskapsforgiftning. Da man begynte dette arbeidet trodde man at man i fremtiden ville kunne forutse sykdom hos enkeltpersoner ved å lese arvestoffsekvensen deres. Nå, syv år senere, har den teknologiske utviklingen snart gjort det mulig å lese hele arvestoffsekvensen til en person relativt raskt og til en overkommelig pris. Den genetiske forskningen som er gjort i løpet av disse årene har imidlertid endret vårt syn både på hvor stabilt og upåvirkelig arvestoffet er, og på hvor allmenn variasjonen som kan gi sykdom er. Med utgangspunkt i den andre Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT2) og Norsk Fødselsregister, har vi identifisert en relativt stor populasjonskohort av kvinner som har hatt svangerskapsforgiftning og kvinner som har hatt normale svangerskap. Kohorten er godt kartlagt med epidemiologiske data og vi har tilgang til blodprøver med mulighet for analyse av biokjemiske markører og isolering av arvestoff. Dette har gjort det mulig for oss å evaluere genetiske funn gjort i andre populasjoner. I samarbeid med australske og amerikanske forskere, har vi gjort en grundig kartlegging av de områdene i arvestoffet som er knyttet til svangerskapsforgiftning i en stor australsk familiekohort. Positive funn er testet i HUNT2 populasjonen. Så langt tyder resultatene på at det er større forskjeller mellom de to populasjonene enn forventet, og at genetiske varianter assosiert til svangerskapsforgiftning like gjerne er sjeldne (< 1% ), som vanlige (> 1%). Vi har også undersøkt det globale genuttrykket i en samling av prøver tatt fra decidua basalis, møtepunktet for morkake og livmorvegg/mors blodårer, hos kvinner med kompliserte og normale svangerskap. Resultatene våre støtter teorien om at en forstyrret immunbalanse har betydning ved svangerskapsforgiftning. Signalveier involvert i nydannelse av blodårer har vært knyttet til både svangerskapsforgiftning og nevrodegenerative sykdommer. Det er derfor fremsatt en teori om at disse tilstandene kan ha et felles genetisk grunnlag, og våre observasjoner støtter betydningen for utvikling av svangerskapsforgiftning. Flere av forandringen som vi finner i genuttrykks studien bekrefter også den tette forbindelsen mellom oksygenering-reoksygenerings skader og svangerskapsforgiftning.

Det genetiske bakteppet ved SvangerskapsforgiftningSvangerskapsforgiftning er en alvorlig komplikasjon ved graviditet, som oppstår etter 20. svangerskapsuke. Det finnes ingen god behandling for tilstanden, foruten å forløse barnet. Dette gjør at svangerskapsforgiftning er en av de vanligste årsakene til for tidlige fødsler. Både arv og miljø påvirker risikoen for svangerskapsforgiftning.Immunsystemet må ha andre regler Når morkaken fester seg til livmorveggen, bryter den ned muskellaget i mors fine blodårer, slik at morkaken etter hvert får god blodgjennomstrømning med tilgang på surstoff og næring til fosteret. Siden fosteret er et fremmedelement i mors kropp, må cellene i mors immunsystem oppføre seg annerledes enn det de vanligvis gjør. Bare små forstyrrelser i balansen mellom aksept av fosterets fremmede celler og forsvar mot andre fremmedelementer som virus, bakterier og andre faresignal, kan være svært skadelig for svangerskapet. Et uheldig samspill mellom fosteret og mors immunsystem ser ut til å være sentralt i sykdomsutvikllingen ved svangerskapsforgiftning. Det genetiske bakteppet Etter at man kartla hele den menneskelige arvestoffsekvensen har det pågått en debatt om hvilke modeller man skal legge til grunn for forskning på genetikk ved komplekse genetiske sykdommer, slik som hjerte- kar sykdom, kreft og svangerskapsforgiftning. Man har nå teknologiske verktøy som gjør det mulig å analysere markører som er spredt i hele arvestoffet for å finne områder som påvirker risikoen for disse sykdommene. Det meste av forskningen så langt, har tatt utgangspunkt i ”common disease - common variant” hypotesen. Denne sier at komplekse genetiske sykdommer mest sannsynlig skyldes et begrenset antall genetiske varianter som er svært vanlige (> 1 %) i befolkningen, men som hver i sær påvirker sykdommen i liten grad. Det er funnet genetiske varianter for de mest vanlige komplekse sykdommene som kan passe med denne modellen, men i forhold til hvor mye forskning som er gjort, er det overraskende få funn. Flere ledende genetikere har derfor begynt å feste mer lit til ”common disease – rare variant” hypotesen, som sier at komplekse genetiske sykdommer skyldes mange ulike genetiske mutasjoner/varianter som gir en relativt stor risiko for utvikling av sykdommen, men som er uvanlige (<1 %) i befolkningen. Disse variantene forventes å være ”yngre” enn de vanlige, og store forskjeller mellom befolkningsgrupper er sannsynlig. Vi har sammen med samarbeidspartnere gjort en grundig kartlegging av de områdene i arvestoffet som er knyttet til svangerskapsforgiftning i en stor australsk familiepopulasjon. Positive funn er testet i den norske HUNT2 populasjonen. Så langt så tyder resultatene på at det er større forskjeller mellom de to populasjonene enn forventet, og at genetiske varianter assosiert til svangerskapsforgiftning like gjerne er sjeldne, som vanlige. Vi har blant annet knyttet et gen som er med på å regulere immuncellers aktiveringsgrad og funksjon til svangerskapsforgiftning. Ved å se nærmere på oppbygningen av arvestoffet for dette genet, har vi funnet flere sjeldne varianter som kan ha betydning for om man utvikler svangerskapsforgiftning eller ikke. Selv om dette er sjeldne varianter som kun har potensial til å forklare en veldig liten del av risikoen for svangerskapsforgiftning, kan funnene peke på et gen/protein, eller et biologisk system som har stor betydning sykdommen. Et kjent eksempel på dette er brystkreft-genene BRCA1 og 2. Mutasjoner i disse genene er skyld i om lag 10 % av alle brystkrefttilfeller. Det er imidlertid ikke en enkelt mutasjon i hvert gen, men et bredt spekter av ulike mutasjoner i ulike familier og befolkninger som gir sykdomsdisposisjon. Det har også vært vist at noen av de mer sjeldne mutasjonene kan gi større risiko for sykdom enn de vanlige.

Arv og genetikk ved svangerskapsforgiftningSvangerskapsforgiftning er en alvorlig komplikasjon ved graviditet. Sykdomsmekanismen er ikke godt nok kartlagt, og man mangler gode verktøy for prognose og behandling. Svangerskapsforgiftning har en betydelig arvelig komponent, og det er derfor interessant å se nærmere på genetisk disposisjon for sykdommen.Viktig folkehelseproblem Svangerskapsforgiftning rammer 2-5 % av gravide kvinner i Norge. Syndromet består av blodtrykksstigning og protein i urinen, noen ganger med væskeansamling i kroppen. Tilstanden krever tett oppfølging av helsevesenet, da en forverring kan gi alvorlige komplikasjoner for mor og barn. Det finnes ingen god behandling av sykdommen, ved forverring av tilstanden må barnet forløses. Dette gjør at svangerskapsforgiftning også er en viktig årsak til for tidlige fødsler. Familier med økt opphopning kan løse gåten Det er mange årsaker til at svangerskapsforgiftning oppstår. Flere gener og miljøfaktorer spiller sannsynligvis inn, men årsaksmekanismene er ikke kjent. Det er imidlertid kjent at sykdommen viser opphopning i familier. Mens det i befolkningen vil finnes ulike måter å få svangerskapsforgiftning på, vil medlemmer av en familie ha samme genetiske årsak til sykdommen. I jakten på sykdomsgener som gir svangerskapsforgiftning kan derfor slike familier være nøkkelen til økt forståelse. Helseundersøkelsen i Nord Trøndelag Helseundersøkelsen i Nord Trøndelag (HUNT) er en av de få store befolkningsbaserte undersøkelsene vi har internasjonalt, med både spørreskjema, målinger av f.eks. blodtrykk, høyde og vekt, og innsamling av biologisk materiale som blod og urin. Dette gir unike muligheter til å se nærmere på sammenhengen mellom miljøfaktorer og genetisk påvirkning. Vi har identifisert 1139 kvinner med svangerskapsforgiftning i HUNT 2 og 2269 friske kontroller. Internasjonalt samarbeidsprosjekt Forskningsgruppen ved NTNU samarbeider tett med en australsk forskningsgruppe, ledet av professor Eric Moses. Gruppen er for tiden lokalisert i Texas, USA, ved Southwest Foundation for Biomedical Research, en av verdens ledende institusjoner innen genetisk forskning og bioinformatikk. Den australske gruppen har sett på hele arvestoffet til medlemmer av familier med svangerskapsforgiftning. Ved å sammenligne de syke med de friske, har det kommet frem flere områder på arvestoffet som sannsynligvis er av betydning for sykdommen. PhD kandidat Linda Roten ved vår forskningsgruppe avslutter nå en doktorgrad der hun har sett nærmere på kandidatgener i disse områdene i HUNT2 populasjonen. Hun har funnet flere gener som er knyttet til svangerskapsforgiftning i den Nord-Trønderske befolkningen. Jeg har med støtte fra Forskningsrådet, Fulbright foundation og NTNU tatt med meg forskningen til Texas i 2008. Jeg har sett nærmere på et av genene som ser ut til a være knyttet til svangerskapsforgiftning i både den australske og den norske befolkningen. Bokstav for bokstav Når man undersøker om enkeltgener er knyttet til sykdom, bruker man kjente variasjoner i arvestoffet som ligger nær eller i dette genet som en markør for hele genet. For å finne variasjoner i genet som eventuelt er direkte årsak til endret funksjon og dermed sykdom, må man imidlertid gi seg i kast med a lese hele genet, bokstav for bokstav. Dette kalles resekvensering. Jeg har så langt gjort dette i en andel av den australske populasjonen og en mexicansk-amerikansk populasjon, og planlegger å gjøre det også i en nepalsk populasjon. Hensikten med dette er å kartlegge sa mye som mulig av den variasjonen som fins i genet. De variasjonene jeg har funnet vil bli lest i større populasjoner, som HUNT2 kohorten, det australske og det mexicansk-amerikanske materialet. De variasjonene som ser ut til å kunne ha betydning for genets utrykk, det vil si mengden protein som blir produsert fra genet, eller proteinets struktur eller funksjon vil sa bli undersøkt nærmere.