GABA and glutamate: Main players in epilepsy. Spectroscopic imaging evaluation of molecular events

Glutamat og GABA: Hovedaktører i nevronal metabolismeHjernens celler kommuniserer gjennom elektriske og kjemiske signaler. De kjemiske signalene formidles av stoffer kalt nevrotransmittere. Forstyrrelser i omsetningen av nevrotransmittere er medvirkende i mange nevrologiske og psykiatriske tilstander. I denne studien så man nærmere på to av de mest utbredte nevrotransmitterne i sentralnervesystemet.Glutamat er den mest utbredte nevrotransmitteren i sentralnervesystemet. Dette er en såkalt eksitatorisk transmitter, en "gasspedal" som gjør at den nervecellen som blir påvirket av glutamat vil ledes til å sende et elektrisk signal, å "fyre". Gamma-amino smørsyre (GABA) er på den andre siden en inhibitorisk transmitter, en "bremsepedal", som vil dempe nervecelleaktivitet. De to transmitterne er nært knyttet sammen ved at GABA dannes fra glutamat, og balansen mellom "gassen" og "bremsen" i hjernen er svært viktig. En ubalanse vil kunne føre til anfall, slik som for eksempel ved epilepsi. I både epilepsi og en rekke andre nevrologiske og psykiatriske sykdommer er omsetningen av glutamat og/eller GABA forstyrret. Økt kunnskap om slike forstyrrelser er viktig for utvikling av nye behandlingsmetoder for disse sykdommene. Målet for denne studien var å øke den grunnleggende forståelsen av omsetningen av glutamat og GABA. I studien ble det brukt cellekulturer fra to ulike områder av hjernen, storehjerne- og lillehjernebarken. Kulturene ble tilsatt 13C-merket glukose, glutamat eller glutamin (forløperen til glutamat) som cellene kan ta opp. Ved hjelp av 13C magnetisk resonans spektroskopi (MRS) og massespektrometri er det mulig å følge omsetningen og se hvilke stoffer cellene har laget fra de merkede forløperne. Det er også mulig å studere hvordan de ulike celletypene i kulturene samhandler med hverandre. Studien gir ny kunnskap om hvordan de ulike celletypene omsetter og utveksler kjemiske stoffer som dels er forstadier til de nevnte nevrotransmitterne, dels nevrotransmitterne selv. Resultatene fra studien kan bare forstås ut fra at det finnes ulike lokalisasjoner (”compartments”) i hjernen der omsetningen av nevrotransmittere finner sted. Disse ulike lokalisasjonene utgjøres både av ulike celletyper, men også innen én enkelt celletype er omsetningen av disse stoffene kompartmentert. Studiene ble gjennomført under veiledning av professor Ursula Sonnewald og overingeniør Hong Qu ved Institutt ved Nevromedisin ved Det Medisinske Fakultet ved NTNU. Arbeidet ble publisert i til sammen fem artikler (se under) i tidsrommet 2004-2007 som inngikk i doktoravhandlingen med tittel "Glutamate and GABA: Major Players in Neuronal Metabolism". Elisabeth Olstad forsvarte arbeidet for graden PhD i nevrovitenskap den 2. mars 2007. Vitenskapelige artikler tilknyttet prosjektet: Sonnewald U, Olstad E, Qu H, Babot Z, Cristòfol R, Suñol C, Schousboe A, Waagepetersen H. First direct demonstration of extensive GABA synthesis in mouse cerebellar neuronal cultures. J Neurochem. 2004 Nov;91(4):796-803. PMID: 15525333 Sonnewald U, Kortner TM, Qu H, Olstad E, Suñol C, Bak LK, Schousboe A, Waagepetersen HS. Demonstration of extensive GABA synthesis in the small population of GAD positive neurons in cerebellar cultures by the use of pharmacological tools. Neurochem Int. 2006 May-Jun;48(6-7):572-8. PMID: 16516347 Olstad E, Qu H, Sonnewald U. Glutamate is preferred over glutamine for intermediary metabolism in cultured cerebellar neurons. J Cereb Blood Flow Metab. 2007 Apr;27(4):811-20. PMID: 17033695 Olstad E, Qu H, Sonnewald U. Long-term kainic acid exposure reveals compartmentation of glutamate and glutamine metabolism in cultured cerebellar neurons. Neurochem Int. 2007 Jun;50(7-8):1004-13. PMID: 17196710 Olstad E, Olsen GM, Qu H, Sonnewald U. Pyruvate recycling in cultured neurons from cerebellum. J Neurosci Res. 2007 Nov 15;85(15):3318-25. PMID: 17304574