Basale mekanismer ved utvikling av Parkinsons sykdom

Parkinson sykdom assosiert med LRRK2 gen mutasjonI dette prosjektet ønsker vi å evaluere Parkinson pasienter som er bærere av en mutasjon i LRRK2 genet.Parkinson sykdom er den nest vanligste nevrodegenerativ tilstand som er kronisk, progredierende og rammer ca 8000 mennesker i Norge. De mest karakteristiske symptomer er skjelving (tremor), stivhet (rigiditet) og langsommere bevegelser (bradykinesi) som skylles av dopamin mangler. Årsaken til sykdommen er fortsatt ukjent, men de siste 15 årene en rekke genetiske studier påpekte noen få genmutasjoner som kan være medvirkende i sykdoms utviklingen. En av de hyppigste forekommende genmutasjon er i LRRK2 genet som ble funnet blant pasienter i Midt-Norge. På grunn av en begrenset geografisk forekomst har man sett på om disse pasientene kunne ha hatt et felles opphav. Med hjelp av data fra kirkebøker, folkeregisteret og folketelling kunne man føre tilbake de forskjellige familiene med mutasjonsbærende Parkinson pasienter til en felles far som levde i 15 hundretallet. I en annen studie har vi sett på hvor hyppig forekommer mutasjonsbærere i en populasjon av pasienter som blir valgt ut for kirurgisk behandling(dyp hjerne stimulering)og hvordan de responderer på behandlingen sammenlignet med andre Parkinson pasienter uten genetisk forandring. Vi har funnet et relativt høyt forekomst av mutasjonsbærere blant de opererte og de har hatt like god effekt på behandlingen enn de andre pasienter. En biomarkør studie har analysert blodprøver av pasienter med LRRK2 mutasjon og deres nærmeste pårørende sammenliknet med andre Parkinson pasienter samt kontroller om man kan finne signalstoffer, spesifikke for sykdommen. En ny metod, metabolomics ble brukt som skilte alle subgruppene fra hverandre uten at man klarte å identifisere de stoffene som forårsaket separasjonen. Genetisk betinget Parkinson sykdom gir en unik mulighet for å studere basale sykdoms mekanismer.

Metabolitt analyse i LRRK2-Parkinson pasienterI denne studien vi ønsker å se på om man kan skille mellom Parkinson pasienter som er bærere av en mutasjon i LRRK2 genet eller ikke bærere, deres friske familiemedlemmer med mutasjon og friske kontroller basert på metabolitt egenskaper.Parkinson sykdom (PD) er den nest vanligste nevrodegenerativ tilstand som er kronisk, progredierende med typisk nevropatologiske funn og et karakteristisk symptombilde. Man antar at det er en kombinasjon av arvemessige årsaker og miljøfaktorer som utløser sykdomsutviklingen. Den hyppigste mutasjonen, som gir såkalt LRRK2-assosiert Parkinson sykdom. Per i dag finnes det ingen kjente laboratorietester, markører for Parkinson sykdom. Målet er å finne en biomarkør som kan være rettet mot årsak og ikke bare symptomene. Ved LRRK2 mutasjons bærere vet vi årsaken til sykdommen men vi kjenner ikke de biokjemiske forandringer eller utløsende faktorer, mekanismer som er avgjørende for sykdomsprosessen. Parkinson-pasientene som har blitt involvert i denne studien ble testet på kjente genetiske markører og det ble påvist et antall pasienter med LRRK2- assosiert PD som er en av den mest forekommende mutasjon for sykdommen. Første grads slektninger til pasienter med denne mutasjonen inngår også i denne studien. Disse friske familiemedlemmer enten med eller uten arvestoff for sykdommen utgjør et unikt materiale for å studere basale mekanismer for utvikling av sykdommen. I denne studien både parkinsonpasienter og deres friske familiemedlemmer og friske kontroller har blitt involvert for å foreta metabolomic analyse. Metabolomics er en metode som analyserer forskjellige metabolitter som påvirkes av både miljøet, genmaterialet og en rekke andre faktorer. Vi har funnet klar separasjon mellom de kliniske subgruppene. Vi så at Parkinson pasienter har skilt seg klart fra kontrollene. Neste analysen viste at Parkinson pasienter med mutasjon skilte seg fra Parkinson pasienter uten mutasjon. I tillegg, det mest interessante funn var kanskje at familiemedlemmer som er friske men bærer det genetiske materialet har skilte seg klart fra både kontrollene og også fra Parkinson pasienter som har mutasjonen. Man kan vurdere om det funnet er forårsaket av medisiner. Alle Parkinson pasienter har brukt antiparkinson medikasjon, som er individualisert men hovedsakelig fant vi ikke stor forskjell i doseringen i ene gruppen sammenliknet med andre gruppen. Tidligere en annen studie undersøkte metabolitt profil på pasienter versus kontroller og de involverte pasienter ved diagnosis dagen så de har ikke brukt antiparkinson medisin før og likevel ble det funnet samme resultatet. Så det tyder på at det er lite sannsynlig at kun medikasjon kan gi denne forandringen men en studie på større antall pasienter kunne gi bedre svar på det. En rekke andre faktorer som kjønn, alder, kosthold og miljøfaktorer kan selvfølgelig påvirke disse små molekylene i blodet og på den måten hadde det vært utrolig vanskelig å standardisere personer ved inklusjon. Mutasjonsbærere har antakelig en annen metabolitt profil. Dersom man kunne identifisere de små metabolittene som er hovedansvarlige for separasjon mellom gruppene kunne man kanskje få en bedre forståelse av basale mekanismer som er avgjørende i sykdomsutviklingen. Og med hjelp av det kunne man utvikle både metoder for å klare å identifisere disse små molekylene som man kunne bruke som biomarkører. Ved hjelp av biomarkører kunne man identifisere risikopersoner som er i ferd med til å utvikle sykdom og eventuelt starte nevroprotektiv medikasjon. Dette funnet er meget interessant men vi har hatt få antall pasienter så først og fremst er det viktig å utføre denne studien på et større materiale for å bekrefte funnet.