The epigenetics of decompression sickness; why is there individual variance in DCS?
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46029000
- Ansvarlig person
- Andreas Møllerløkken
- Institusjon
- NTNU, ISB
- Prosjektkategori
- korttidsprosjekt 2009
- Helsekategori
- Cardiovascular
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
I tidligere studier har vi sett på betydningen av dannelsen av gassbobler i forbindelse med dekompresjon og hvilken innvirkning disse har på endotelcelle-laget i blodkarene både hos dyr og mennesker. I dag kan det se ut til at det er en mulig genetisk sammenheng mellom endotelets funksjon og utviklingen av trykkfallsyke.Ved gruppe for baromedisin og miljøfysiologi har vi i tidligere studier sett på betydningen av dannelsen av gassbobler i forbindelse med dekompresjon og hvilken innvirkning disse har på endotelcelle-laget i blodkarene både hos dyr og mennesker. Vi har observert at skaden på endotelet forårsaket av gassboblene er dose-avhengig, og at mengden gassbobler som blir produsert kan påvirkes både ved aerob trening og ved tilførsel av nitrogenoksid (NO) i forkant av et dykk. Vi har funnet at NO reduserer mengden bobler under dekompresjon, og at farmakologisk blokkering av NO-produksjon øker mengden gassbobler etter et dykk.
Forandringer i både den fysiske og kjemiske omgivelsen til en hvilken som helst organisme, som for eksempel den forandringen en dykker opplever under oppstigningen fra et dykk, kan påvirke adaptive forandringer i genuttrykksmønstre. Gener involvert i NO produksjon har blitt påvist å utvise store individuelle forskjeller i aktivitet, noe vi vet kan påvirke mottageligheten til en rekke sykdommstilstander. I dag kan det se ut til at det er en mulig genetisk sammenheng mellom endotelets funksjon og utviklingen av trykkfallsyke.
Vi har nettopp ferdigstilt en analyse av gen-uttrykk fra abdominal aorta hos rotte etter simulerte dykk, og har påvist en rekke gener som er involvert i tidlige responser til miljøfaktorer som hypoksi og reaktive oksygenradikaler er høyt uttrykt i vaskulært vev hos rotte etter en enkelt eksponering til forhøyet trykk (simulert dykk).
Simulerte dykk har vist en signifikant økning i uttrykket av 20 mRNA i rotte-aorta rett etter dekompresjon. Trening rett før dykk har resultert i økt uttrykk av 24 mRNAs etter dykket; 14 av disse viste seg å være de samme i begge gruppene. Dermed ser det ut til at dykking kan indusere ischemi-liknende forandringer i vaskulært gen-uttrykk, i tillegg til immun-responser som muligens medieres via interleukin I. Trening før dykket endrer gen-ekspresjonsmønstre, og det mest fremtredende er en økning i uttrykk av noen gener man vet bli påvirket av økte nivåer av tumor-nekrotiske faktorer (TNF). Det finnes noen få rapporter om uttrykk av spesifikke gener i humant blod etter dykk som har blitt publisert som alle peker på at flere gener er forskjellig uttrykt etter dykk.
Et spesifikt funn er observasjonen av en økt mengde Serpine 1/Pai-1 mRNA uttrykt i aorta hos rotter etter et simulert, tørt dykk. Vi har nå funnet at plasminogen-aktivator-inhibitor (PAI-1) er en potensiell biomarkør for dekompresjonsstress hos rotte. Mengde PAI-1 i plasma viste seg å korrelere signifikant med mengde gassbobler målt i pulmonalarterien etter dykket.
Ett århundre med dykkeforskning har uten tvil redusert forekomsten av dykkeskader, men fremdeles er mange faktorer uoppklarte. Spesielt interessant er den store variansen i forekomsten av dykkersyke mellom individer. Hvorfor noen er bedre rustet for dykking enn andre en fremdeles en gåte, men vi tror en viktig faktor er genetiske uttrykk.Den største risiko relatert til dykking er når en dykker returnerer til overflaten. Under dykket vil gass (nitrogen) vil bli tatt opp i kroppsvev proporsjonalt til dybde og opptaket er eksponentielt relatert til tid tilbrakt under trykk. Hvis trykket blir redusert raskere enn gass kan bli eliminert, vil partialtrykket av gass i vev bli større enn omgivelsestrykket . Dette overskuddet av gass kan føre til at gass kommer ut av løsning og danner bobler. Det har lenge vært kjent at slike gassbobler kan føre til trykkfallssyke, men mekanismene bak er fortsatt ikke godt kartlagt.
Det er allment akseptert at boblevekst skjer på endotelcellens overflate. Studier har vist at disse boblene fører til skade på endotelfunsjon og hjertefunksjon. Imidlertid har det vist seg at det er stor forskjell hvordan ulike individer reagerer på det stress som dykking medfører. Noen individer produserer en stor mengde bobler med påfølgende stor skade, mens andre ikke produserer bobler og dermed ikke får reduksjon i endotel og hjertefunksjon. Derfor ønsker vi som de første i verden å undersøke om denne variansen skyldes ulik genaktivitet. Hvis dette er tilfellet, kan man gjennom micro array analyse avdekke hittil ukjente faktorer som er involvert i individuell bobleproduksjon og relatere dette til endringer i endotel og hjertefunksjon.
Rottenens genetiske materiale er kartlagt, noe som gjør de velegnet for genuttrykksstudier. Vi har ved gruppe for baromedisin og miljøfysiologi en etablert rottemodell som simulerer dykk hos mennesker. Genuttrykk i vaskulært vev fra rotter som har vært trykksatt i et trykk-kammer vil bli sammenlignet med genuttrykk hos rotter som ikke har vært trykksatt. I tillegg har vi undersøkt endotelfunksjon ved at segmenter av aorta ble montert i et tensjonsapparat for måling av grad av avslapning (dilatasjon) i segmentet. Fra rottene har vi også isolert hjerteceller for å se på kontraktilitet og kalsiumtransienter ved hjelp av et videomikroskop.
I løpet av 2009 har vi gjennomført forsøk med 45 dyr, hvor genuttrykksprofiler i aorta fra rottene er analysert ved hjelp av mikromatriseteknologi. Resultatene fra forsøkene bearbeides nå statistisk for å identifisere gener med vesentlig endret uttrykk etter dykking, og vil deretter bli samkjørt med resultatene fra både endotelmålingene og hjertecelle-undersøkelsene.
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU