Mechanisms of inflammatory induced bone loss
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46029800
- Ansvarlig person
- Berit H. Grandaunet
- Institusjon
- NTNU, IKM
- Prosjektkategori
- phd-stipend 2009
- Helsekategori
- Inflammatory and Immune System
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology
Rapporter
Prosjektet ser på ulike mekanismer som inngår på cellenivå i beintap og leddødeleggelse ved kronisk inflammatoriske sykdommer.Ved kronisk inflammatoriske sykdommer som revmatoid artritt har man affeksjon av skjelettet både ved erosjoner i bein og brusk i leddene, tap av beinmasse omkring leddene og et generalisert beintap i øvrige skjelett. Det er vel kjent at dette beintapet blant annet skyldes at inflammasjonen i kroppen oppregulerer beinnedbrytende celler, osteoclaster. Man antar også at disse pasientene har en nedregulering av beinoppbyggende celler, såkalte osteoblaster.
Osteoblaster dannes fra mesenchymale stamceller via 2 differensieringsruter: BMP-pathway og Wnt-pathway. Dickoph-1, DKK-1 er hemmer av Wnt-pathway. Hepatocyte growth factor er antatt å hemme BMP-pathway.
Hvorvidt de ulike cytokinene som påvirker dette har ulik rolle i den beinnedbrytende prosessen er imidlertid ikke fullstendig klarlagt.
I artikkel 1 som ble publisert i mars 2011 viste vi at pasienter med revmatoid artritt som hadde høyt nivå av hepatocytt vekstfaktor ved inklusjon, hadde større grad av leddødeleggelse etter 10 års observasjon evaluert ved scoring av konvensjonelle røntgenbilder. Høyt nivå av DKK-1 ved inklusjon hadde ikke statistisk signifikant sammenheng med økt grad av beinødeleggelse bedømt ut fra konvensjonelle røntgenbilder.
Manuskript 2: Pasienter med høyt nivå av DKK-1 hadde statistisk signifikant større grad av periartikulært beintap etter 1 års observasjon der periartikulært beintap ble evaluert ut fra analyser av DXR- mål på corticalt beintap i metacarp 2-4 i hånd. Dette var statistisk signifikant i linær multivariatanalyse sammen med andre faktorer som er kjent å påvirke grad av periartikulært beintap. HGF var korrelert med periartikulært beintap men kom ikke ut som signifikant i lineær multivariatanalyse.
Videre forsøk:
Analyserer nå leddvæske fra pasienter på enzymet heparanase kjent for å kunne bidra til økt karinnvekst i synovial hinne. Det skal også kjøres ELISA på de samme leddvæskene for å se på ulike markører for beinnedbryting og cytokiner som er kjent å hemme osteoblaster, fremme dannelse av osteoclaster og øke vaskulariseringen i synovialt vev.
Synoviale celler i kultur skal stimuleres med ulike toll-ligander for å se på bl.a uttrykk av heparanase i disse cellene.
I denne studien ønsket vi å se på mekanismer som regulerer beintap ved inflammatoriske tilstander som RA.Vi fikk tilgang til nedfrosset plasma fra Diakonhjemmet i Oslo. Dette plasmaet er hentet fra en biobank knyttet til en forskningsdatabase, Euridiss, som inkluderer 238 RA-pasienter. Det er gode data for progresjon av beinødeleggelse for disse pasientene. Denne beinødeleggelsen ble sammenholdt med funn av cytokiner i plasma.
En artikkel på dette matrialet er under skriving.Vi har funnet sammenheng mellom funn av forhøyet nivå av HGF og økt tendens til langtids beinødeleggelsevurdert ved Sharp-score i hendene hos disse pasientene. Det ble også funnet sammenheng mellom DKK1 og 1års data for periartikulær osteoporose.
I tillegg har vi etablert en forskningsbiobank for pasienter med inflammatoriske lidelse ved St.Olavs Hospital. Vi har jobbet med etablering av denne og dette arbeidet er nå helt i sluttfasen slik at det nå er klart for å starte innsamling av prøver fra disse pasientene. Prosjektet skal søke REK om å få ta ut matriale fra denne biobanken for videre studier mhp de påviste cytokinenes effekt på beinmetabolisme og aktivering/inaktivering av hhv osteoclaster og osteoblaster.
Det planlegges å bruke leddvæske og fra denne biobanken der det skal isoleres endosomer. Disse endosomene skal undersøkes med tanke på om man kan påvise kjente cytokiner som RANKL,HGF, DKK1 osv.
Det er kjent at HGF finnes i leddvæske hos pasienter med RA. Osteoblaster skal tilføres leddvæske med hhv lavt og høyt nivå av dette cytokinet og man skal deretter se på markører for osteoblastaktivitet.
Vitenskapelige artikler
Grandaunet Berit, Syversen Silje W, Hoff Mari, Sundan Anders, Haugeberg Glenn, van der Heijde Desirée, Kvien Tore K, Standal Therese
Association between high plasma levels of hepatocyte growth factor and progression of radiographic damage in the joints of patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2011 Mar;63(3):662-9.
PMID: 21360495 - Inngår i doktorgradsavhandlingen
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU