Role of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) alpha/delta agonists and exercise in bone and skeletal muscle: studies in rats and humans
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46035200
- Ansvarlig person
- Mats Peder Mosti
- Institusjon
- NTNU, IKM
- Prosjektkategori
- phd-stipend 2010
- Helsekategori
- Musculoskeletal
- Forskningsaktivitet
- 5. Treatment Developement
Rapporter
Østrogenbortfall etter overgangsalder medfører økt risiko for skjelett- og muskellidelser blant kvinner. Skandinavia har høyest forekomst av beinskjørhet og lavenergibrudd, med Norge på toppen. Beinbrudd, spesielt i hofteregionen, kan medføre langvarig sykehusopphold, uførhet og økt dødelighet.
Dagens retningslinjer anbefaler vektbærende fysisk aktivitet og styrketrening som tiltak for forebygging og behandling av beinskjørhet. Hvilke type trening som er mest effektiv i denne sammenhengen er derimot ikke avklart. Medikamentell behandling av benskjørhet er også utbredt. PPAR-agonister er en gruppe substanser med undertypene alfa, delta og gamma, som har positive effekter på fettomsetning og insulinsensitivitet. PPAR-agonister påvirker også skjelettet, men på forskjellige måter. PPARgamma har en negativ effekt på bein, mens PPARalfa fremmer beinformasjon og økt beinmasse. Skjeletteffekten av PPARdelta har lenge vært uklar, men nyere studier viser at PPARdelta forsterker effekten av utholdenhetstrening i muskel.
Et av formålene med denne avhandlingen var å undersøke skjeletteffekten av maksimal styrketrening (MST) på pre- og postmenopausale kvinner. Et annet mål var å undersøke effekten av PPARdelta-agonister på bein og muskel i beinskjøre hunrotter med østrogenbortfall. Videre har vi undersøkt om PPARalfa-aktivatoren fenofibrat kan forsterke treningseffekten på bein hos hunrotter med østrogenbortfall. Resultatene våre viser at MST har en positiv effekt på beinmasse og beinmetabolisme blant pre- og postmenopausale kvinner. Vi fant også at PPARdelta-agonisten GW501516 har en negativ effekt på skjelett hos beinskjøre hunrotter med østrogenbortfall, mens ingen effekter ble observert i muskel. Til sist ble det demonstrert at kombinasjonen trening og fenofibrat har en mer framtredende skjeletteffekt enn hver behandling alene hos hunrotter med østrogenbortfall, samt at fenofibrat ser ut til å beskytte mot muskelsvinn ved østrogenbortfall.
Som konklusjon viser denne avhandlingen at MST alene, eller i kombinasjon med PPARalfa-agonisten fenofibrat, kan være en mulig intervensjon ved beinskjørhet og tap av muskelfunksjon som oppstår etter overgangsalder. Avhandlingen viser også negative skjeletteffekter av PPARdelta-agonisten GW501516, noe som muligens kan utelukke PPARdelta-agonister som behandlingsalternativ ved beinskjørhet.
Østrogenbortfall etter overgangsalder medfører økt risiko for skjelett- og muskellidelser blant kvinner. Skandinavia har høyest forekomst av beinskjørhet og lavenergibrudd, med Norge på toppen. Beinbrudd, spesielt i hofteregionen, kan medføre langvarig sykehusopphold, uførhet og økt dødelighet.Dagens retningslinjer anbefaler vektbærende fysisk aktivitet og styrketrening som tiltak for forebygging og behandling av beinskjørhet. Hvilken type trening som er mest effektiv i denne sammenhengen er derimot ikke avklart. Medikamentell behandling av benskjørhet er også utbredt. PPAR-agonister er en gruppe substanser med undertypene alfa, delta og gamma, som har positive effekter på fettomsetning og insulinsensitivitet. PPAR-agonister påvirker også skjelettet, men på forskjellige måter. PPARgamma har en negativ effekt på bein, mens PPARalfa fremmer beinformasjon og økt beinmasse. Skjeletteffekten av PPARdelta har lenge vært uklar, men nyere studier har vist at PPARdelta forsterker effekten av utholdenhetstrening.
Et av formålene med denne avhandlingen var å undersøke skjeletteffekten av maksimal styrketrening (MST) på pre- og postmenopausale kvinner. Et annet mål var å undersøke effekten av PPARdelta-agonister på bein og muskel i beinskjøre hunrotter med østrogenbortfall. Videre har vi undersøkt om PPARalfa-aktivatoren fenofibrat kan forsterke treningseffekten på bein hos hunrotter med østrogenbortfall. Resultatene våre viser at MST har en positiv effekt på beinmasse og beinmetabolisme blant pre- og postmenopausale kvinner. Vi fant også at PPARdelta-agonisten GW501516 har en negativ effekt på skjelett hos beinskjøre hunrotter med østrogenbortfall, mens ingen effekter ble observert i muskel. Til sist ble det demonstrert at skjeletteffekten av kombinasjonen trening og fenofibrat overgår effekten av hver behandling alene hos hunrotter med østrogenbortfall, samt at fenofibrat ser ut til å beskytte mot muskelsvinn ved østrogenbortfall.
Som konklusjon viser denne avhandlingen at MST alene, eller i kombinasjon med PPARalfa-agonisten fenofibrat, kan være en mulig intervensjon ved beinskjørhet og tap av muskelfunksjon som oppstår etter overgangsalder. Avhandlingen viser også negative skjeletteffekter av PPARdelta-agonisten GW501516, noe som sannsynligvis utelukker PPARdelta-agonister som behandlingsalternativ ved beinskjørhet.
Peroksisom proliferator aktiverte receptor (PPAR) er receptorer med undergruppene a, ß og ?. Vi har vist at PPAR? aktivering er negativt, mens PPARa-aktivering er positivt for beinkvalitet, beinmasse og muskelmasse. Siden PPARa-agonister påvirker muskelmasse ønsker vi å studere disse i kombinasjon med trening. Vi vil også undersøke mulige effekter av PPARd-agonister på bein og muskel.En del av dette prosjektet har vært å undersøke effekten av PPARd-agonisten GW501516 på bein og muskel hos rotter med beinskjørhet. Rottene ble behandlet med høy- eller lavdose GW501516, eller PPARa-agonisten fenofibrat. Gruppene ble sammenliknet med kontrollgrupper av intakte og beinskjøre rotter som ikke fikk behandling. Vi fant redusert beintetthet (BMD) i lårbein hos gruppen som fikk den høyeste dosen GW50156. Det ble ikke funnet noen forskjell mellom gruppene i BMD i helkropp, bruddstyrke i lårbein eller muskelmasse. Beina skal videre analyseres med henblikk på mikroarkitektur. I vevsprøver fra muskel fant vi ingen forskjeller i muskelfibertype og mitokondriefunksjon, men vi fant økt aktivitet av det fettmobiliserende enzymet lipoprotein lipase, samt forhøyet nivå av trigyserider og kolesterol i blod hos gruppen som fikk GW501516. Markører for beinmetabolisme har blitt analysert både i serum fra in vivo forsøk og i vekstmedium fra in vitro forsøk med GW501516, uten påvisning av signifikante forskjeller. Foreløpig viser våre resultater at PPARd-agonisten GW501516 ikke har noen positiv effekt på bein, mens behandlingen øker fettmobilisering i skjelettmuskel og fettinnholdet i blod.
Et annet mål med dette prosjektet er å undersøke effekten av PPARa-agonisten fenofibrat og styrketrening, hver behandling alene og i kombinasjon, på bein- og muskelmasse hos kvinner med beinskjørhet. I den forbindelse er det gjort en pilotstudie med styrketrening på kvinner med beinskjørhet som viser at treningen er trygg å utføre og at testprosedyrene fungerer. Denne studien viste en økning av beinmassen i korsrygg og lårhals etter 12 uker med styrketrening. Manuskriptet er nylig innsendt til vurdering i tidskriftet «Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports». Prosjektet som skal undersøke effekten av fenofibrat og styrketrening på skjelett har blitt forsinket. Legemiddelverket har satt krav vedrørende tidsplan og organisering som vår kapasitet ikke kan imøtekomme på nåværende tidspunkt. Som alternativ har vi satt i gang en tilsvarende studie på forsøksdyr, med samme design. Beinskjøre rotter skal gjennomføre hoppe-trening, for å etterligne eksplosiv styrketrening, med eller uten fenofibratbehandling. Vi vil i dette prosjektet ha mulighet til å gjøre grundige analyser av tilpasningsmekanismer i både bein og muskel etter behandlingen. Denne studien vil trolig gi svar på om den aktuelle behandlingsformen er lovende nok til å ta utprøvingen videre til pasienter med osteoporose.
PPAR-agonister er medikamenter med undergrupper av a, ß og ?. PPAR?- agonister har en negativ effekt, mens PPARa-agonister har en positiv effekt på bein. PPARa-agonister har også en positiv effekt på muskel, og bør derfor studeres i kombinasjon med trening. PPARd-agonister er lite studert, og vi vil undersøke mulige effekter på bein og muskel.En viktig del av dette prosjektet er å undersøke effekten av PPARd-agonisten GW501516 på bein og muskel hos rotter. Osteoporose hos rotter ble indusert ved fjerning av ovariene. Rottene ble deretter behandlet med høy- og lavdose GW501516 og PPARa-agonisten fenofibrat. Gruppene ble sammenliknet med kontrollgrupper av intakte (sham-opererte) og ovarektomerte rotter som ikke fikk behandling. Denne studien er nå avsluttet, og det ble ikke funnet noen forskjell mellom behandlingsgruppene og kontrollene i bein- og muskelmasse. Beina skal videre analyseres for bruddstyrke og beinarkitektur. Vevsprøver fra skjelettmuskel er også under analyse for mulige forskjeller i muskelfibertype og enzymaktivitet. Vi er i gang med å måle proliferasjon og differensiering av ulike beinceller ved eksponering for GW501516. Signalproteiner som er involvert i beinmetabolisme blir analysert både i serum fra in vivo forsøk og i vekstmedium fra in vitro forsøk med GW501516. Vi har foreløpig ikke funnet noen tydelige endringer i signalmekanismer på proteinnivå og vil derfor undersøke mulige endringer i genuttrykk ved GW501516-eksponering.
Et annet hovedmål med dette prosjektet er å undersøke effekten av PPARa-agonisten fenofibrat og styrketrening, hver behandling alene og i kombinasjon, på bein- og muskelmasse hos postmenopausale kvinner med osteoporose. Dette prosjektet er i forberedelsesfasen hvor vi venter på klarsignal fra legemiddelverket før vi endelig sender inn en søknad til regional etisk komité. Ellers er det gjort en pilotstudie med styrketrening på kvinner med osteoporose som viser at treningen er trygg å utføre og at testprosedyrene fungerer. Denne studien viste en tendens til økt beinmasse i korsrygg etter 12 uker med styrketrening. Et manuskript er under utarbeidelse.
Vitenskapelige artikler
Mosti MP, Kaehler N, Stunes AK, Hoff J, Syversen U
Maximal strength training in postmenopausal women with osteoporosis or osteopenia.
J Strength Cond Res 2013 Oct;27(10):2879-86.
PMID: 23287836 - Inngår i doktorgradsavhandlingen
Doktorgrader
Mats Peder Mosti
The effect of maximal strength training and peroxisome proliferator-activated receptor agonists on bone and muscle
- Disputert:
- april 2013
- Hovedveileder:
- Unni Syversen
Deltagere
- Astrid Kamilla Stunes Prosjektdeltaker
- Unni Syversen Prosjektleder
- Mats Peder Mosti Doktorgradsstipendiat
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU