Alginate capsules in a functional cure for diabetes – mapping of immune responses

Alginatkapsler i en funksjonell behandling av type 1 diabetesVed å transplantere insulinproduserende øyceller kan blodsukkeret til diabetespasienter kontrolleres uten ekstern tilførsel av insulin. Mikrokapsler kan beskytte det transplanterte vevet ved å være en fysisk barriere mot kroppens immunsystem. Vårt hovedmål er å utvikle biokompatible alginatkapsler for transplantasjon av insulinproduserende celler.Biokompatibilitet av alginatkapsler defineres ofte utfra vekst av vertsceller på overflaten til kapslene (overvekst) som kan være et problem på grunn av redusert diffusjon av næringsstoffer og oksygen. I tillegg kan aktiviserte immunceller skille ut komponenter som skader cellene i kapslene. Vi har gode erfaringer med alginatkapsler i musemodeller, men har en utfordring med overvekst ved implantering av alginatkapsler i aper (planlagt publisering i 2014). I en immunsupprimert diabetespasient som nylig ble transplantert med humant øyceller i alginatkapsel, i samarbeide med Det frie universitetet i Brussel, har vi observert overvekst av kapslene og dårlig funksjon av øyceller (Jacobs-Tulleneers-Thevissen et al., Diabetologia, 2013). Vi er derfor interessert i mulige immunreaksjoner knyttet til alginatkapslene (Rokstad et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 2013). Vi har studert ulike kapslers evne til å aktivere komplemetsystemet i en human helblodmodell (Rokstad et al. Micro and Nanosystems, 2013). Der ser vi at mirokapsler av alginat, en negativt ladet polymer, ikke stimulerer immunsystemet (Rokstad et al., Acta Biomaterialia, 2012). Positivt ladete polymere som ofte brukes i kapsler sammen med alginat, gir komplementaktivering og vi har også sett at dette er årsak til videre cytokinproduksjon (Rokstad et al. Biomaterials, 2013) som kan være en mulig start for overvekstreaksjon. I studier av overvekst av alginatkapsler i ulike dyremodeller (mus, rotte og Cyno aper) ser vi stor variasjon i reaksjon i ulike mottakere (planlagt publisert i 2014). Dyreforsøkene gjøres ved Illinois Universitet i Chicago. Videre har vi studert binding og lekkasje av barium fra ulike alginatkapsler (Mørch et al. 2012). Barium kan være toksisk, og selv om vi vet at alginat binder barium ekstremt godt, ønsket vi å måle på binding og lekkasje for å sammenlikne med klinisk relevant scenario. For kapseltypen vi fokuserer på, ser vi at relevante lekkasjeverdier er under WHO sine grenseverdier, mens andre kapseltyper ligger over disse grenseverdiene. Videre analyser av alginatgelen viser at særdeles lange G-blokker i alginatet er årsak til at vi får dannet sterke og stabile geler med kalsium. Når barium brukes er også kortere G-blokker viktige for geldannelsen (Formo et al. Carbohydrate Research, 2014). Vi har gode resultater ved transplantasjon av øyceller i alginatkapsel til diabetiske mus. Alginatkapselen beskytter transplanterte celler fra menneske mot frastøtning i 70-220 dager (Qi et al., Xenotransplantation, 2012). Dette viser at funksjonen som immunbarriere ser ut til å være ivaretatt selv med kryssing av artsbarrierer (menneske til mus). Nylige studier viser også at øyceller tåler eksponering for lavt oksygennivå bedre i kapsel enn uten kapsel in vitro (Hals et al., Journal of Diabetes Research, 2013). Som konklusjon er alginatkapslene fremdeles lovende som immunbarriere for transplanterte insulinproduserende celler. Øyceller har god funksjon i kapselen som gir beskyttelse mot avstøtning, men vi har en utfordring i forhold til vekst av vertsceller på kapslene i primater. Vi har fått god innsikt i immunreaksjoner mot kapslene og til kapselstrukturen som vil være til hjelp for videre arbeide mot design av alginatkapsel for klinisk utprøvning i behandling av diabetes.