Evolution, mechanisms and alleviation of mitochondrial dysfunction during dieabetic and hypoxic conditions: investigatings in insulin-producing cells
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46037400
- Ansvarlig person
- Rinku Singh
- Institusjon
- NTNU, IKM
- Prosjektkategori
- phd-stipend 2010
- Helsekategori
- Metabolic and Endocrine
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology
Rapporter
Mangelfull frigjøring av insulin fra de insulin-produserende betacellene i pankreas er en viktig årsak till diabetes. Dårlig mitokondriefunksjon er sentral. Rinkhu Singh undersøker hvilken betydning forhøyede nivåer av glukose, hypoksi, hyperoksi og proteint amylin har for dårlig mitokondiefunksjon og bakomliggende mekanismer for negative effekter.Syntese og frigjøring av insulin krever energi. Energien leveres normalt av cellenes mitokondrier. Glukose og fettsyrer blir da omdannet til kulldioksid og vann. Med omdanningen følger frigjøring av energi som brukes til å syntetisere ATP, som er cellenes ”energipakke”. ATP brukes siden i forskjellige cellulære prosesser som krever energi. Normal mitokondriefunksjon er derfor svært viktig, bland annet for betacellenes insulinproduksjon og insulinfrigjøring.
Mange observasjoner tyder på at mitokondriefunksjon er nedsatt i betacelle ved diabetes. Det er negativ influens av forhøyet blodsukker, altså typiske forhold hos pasienter med diabetes som ikke er særlig gott kontrollert. De mekanismer som gjør at forhøyet blodsukker (=glukose) gir redusert mitokondriefunksjon i de insulinproduserende betacellene er dog dårlig karakterisert Det er også vist at manglende tilgang på oksygen (hypoksi) påvirker mitokondriefunksjon og insulinfrigjøring svært negativt. Relativ hypoksi etter transplantasjon er med på å forklare de ikke-optimale resultatene av transplantasjon av øyvev til pasienter med diabetes. I tillegg har vår forskergruppe funnet att – paradoksalt – også forhøyet konsentrasjon av oksygen (hyperoksi) er skadelig for betacelle. Denne observasjonen kan ha klinisk betydning siden meget for tidlig fødte barn får hyperoksisk behandling for å overleve.
Det aktuelle doktorgradsprosjektet for Rinku Singh går til dels ut på å undersøke hvordan forhøyede nivåer av glukose, hypoksi og hyperoksi innvirker på beta celles mitokondriefunksjon.. Rinku Singhs del i disse lprosjektene har blitt gjennomført in vitro, det vil så på laboratoriebenken. Hun har funnet synergi mellom hypoksi og negative effekter av forhøyede glukosekonsentrasjoner. Disse funn er nå publisert Hva gjeller prosjektet kring hyperoksi så er alle forsøk or resultater klare. Et manuskript sammenstilles og vil under våren 2017 bli sendt in til internasjonal tidsskrift for forhåpentlig publisering.
Rinku Singh har også fokusert sitt doktorgradsarbeid på et annet delprosjekt som gjeller effekter av et protein, amylin, på insulinproduserende celle og deres mitokondriefunksjon. Amylin som produseres i beta cellene er vist å omdannes til toksiske produkter som kan skade beta cellene og være en årsak til type 2 diabetes. Det er uklart om toksisitet skjer gjennom å virke utenfor eller inne i betacellene og hva effekten er på mitokondriefunksjon. I samarbeid med Odrun Gjederaas og Ingrid Hals ved Institutt for Kreftforskning og Molekylær Medisin har Rinku Singh etablert en metode for å kunne separere effekter av amylin og dess toksiske produkter utenfor og innenfor betacellene, videre å måle toksiske effekter på mitokondriefunksjon og insulinfrigjøring. Et manuskript om resultatene sammenstilles nå.
Rinku Singh har født barn i oktober 2016. Frem til fødselen har hun arbeidet med den sammenfatning av hennes vitenskapelige å arbeide som skal være en del av avhandlingen. . Sammenfatningen er til store deler ferdig. Rinku Singh har fått slutføringstipend på 6 måneder under år 2017 for å fullføre avhandlingsarbeidet frem til levering av avhandlingen.. Forutsetningene er gode for at dette skal gå etter plan.
Mangelfull frigjøring av insulin fra de insulin-produserende betacellene i pankreas er en viktig årsak till diabetes. Dårlig mitokondriefunksjon er sentral. Rinkhu Singh undersøker hvilken betydning forhøyede nivåer av glukose, hypoksi, hyperoksi og proteint amylin har for dårlig mitokondiefunksjon og bakomliggende mekanismer for negative effekter.Syntese og frigjøring av insulin krever energi. Energien leveres normalt av cellenes mitokondrier. Glukose og fettsyrer blir da omdannet til kulldioksid og vann. Med omdanningen følger frigjøring av energi som brukes til å syntetisere ATP, som er cellenes ”energipakke”. ATP brukes siden i forskjellige cellulære prosesser som krever energi. Normal mitokondriefunksjon er derfor svært viktig, bland annet for betacellenes insulinproduksjon og insulinfrigjøring.
Mange observasjoner tyder på at mitokondriefunksjon er nedsatt i betacelle ved diabetes. Det er negativ influens av forhøyet blodsukker, altså typiske forhold hos pasienter med diabetes som ikke er særlig gott kontrollert. De mekanismer som gjør at forhøyet blodsukker (=glukose) gir redusert mitokondriefunksjon i de insulinproduserende betacellene er dog dårlig karakterisert Det er også vist at manglende tilgang på oksygen (hypoksi) påvirker mitokondriefunksjon og insulinfrigjøring svært negativt. Relativ hypoksi etter transplantasjon er med på å forklare de ikke-optimale resultatene av transplantasjon av øyvev til pasienter med diabetes. I tillegg har vår forskergruppe funnet att –paradoksalt – også forhøjet konsentrasjon av oksygen (hyperoksi) er skadelig for betacelle. Denne observasjonen kan ha klinisk betydning siden meget for tidlig fødte barn får hyperoksisk behanlding for å overleve.
Det aktuelle doktorgradsprosjektet for Rinku Singh går til dels ut på å undersøke hvordan forhøyede nivåer av glukose, hypoksi og hyperoksi innvirker på beta celles mitokondriefunksjon.. Prosjektet gjennomføres i sin helhet in vitro, det vil så på laboratoriebenken. Hun har funnet synergi mellom hypoksi og negative effekter av forhøyede glukosekonsentrasjoner. Disse funn er sammenstilt til et manuskript som sendt in til internasjonal tidsskrift for publisering og der vi for tiden gjennomfør ønskete revideringer.
Rinku Singh har også fokusert sitt doktorgradsarbeid på et annet delprosjekt som gjeller effekter av et protein, amylin, på insulinproduserende celle og deres mitokondriefunksjon. Amylin som produseres i beta cellene er vist å omdannes til toksiske produkter som kan skade beta cellene og være en årsak til type 2 diabetes. Det er uklart om toksisitet skjer gjennom å virke utenfor eller inne i betacellene og hva effekten er på mitokondriefunksjon. I samarbeid med Odrun Gjederaas og Ingrid Hals ved Institutt for Kreftforskning og Molekylær Medisin har Rinku Singh etablert en metode for å kunne separere effekter av amylin og dess toksiske produkter utenfor og innenfor betacellene, videre å måle toksiske effekter på mitokondriefunksjon og insulinfrigjøring. Resultatene er nå under bearbeiding. Alt i alt er forutsetningene gode for at Rinku Singhs doktorgrads arbeid vil lede frem til publikasjoner og disputas under år 2016.
De resultater som dette prosjektet gir forventes å øke forståelse for de patologiske prosesser som gir dårlig insulinfrigjøring. Slik forståelse vil kunne påvirke også behandling av diabetes.
Mangelfull frigjøring av insulin fra de insulin-produserende betacellene i pankreas er en viktig årsak till diabetes. Dårlig mitokondriefunksjon er sentral. Rinkhu Singh undersøker hvilken betydning forhøyede nivåer av glukose, hypoksi og proteint amylin har for dårlig mitokondiefunksjon og bakomliggende mekanismer for negative effekter.Syntese og frigjøring av insulin krever energi. Energien leveres normalt av cellenes mitokondrier. Glukose og fettsyrer blir da omdannet til kulldioksid og vann. Med omdanningen følger frigjøring av energi som brukes til å syntetisere ATP, som er cellenes ”energipakke”. ATP brukes siden i forskjellige cellulære prosesser som krever energi. Normal mitokondriefunksjon er derfor svært viktig, bland annet for betacellenes insulinproduksjon og insulinfrigjøring.
Mange observasjoner tyder på at mitokondriefunksjon er nedsatt i betacelle ved diabetes. Det er negativ influens av forhøyet blodsukker, altså typiske forhold hos pasienter med diabetes som ikke er særlig gott kontrollert. De mekanismer som gjør at forhøyet blodsukker (=glukose) gir redusert mitokondriefunksjon i de insulinproduserende betacellene er dog dårlig karakterisert Det er også vist at manglende tilgang på oksygen (hypoksi) påvirker mitokondriefunksjon og insulinfrigjøring svært negativt. Relativ hypoksi etter transplantasjon er med på å forklare de ikke-optimale resultatene av transplantasjon av øyvev til pasienter med diabetes.
Det aktuelle doktorgradsprosjektet for Rinku Singh går bland annet ut på å undersøke hvordan forhøyede nivåer av glukose og av hypoksi innvirker på beta celles mitokondriefunksjon.. Prosjektet gjennomføres i sin helhet in vitro, det vil så på laboratoriebenken. Etter svangerskapspermisjon gjenopptok Rinku Singh den eksperimentelle forskningen i desember 2012. Hun har nå funnet synergi mellom hypoksi og negative effekter av forhøyede glukosekonsentrasjoner. Disse funn er sammenstilt til et manuskript som sendes in til internasjonal tidsskrift for vurdering og forhåpentlig publikasjon.
Rinku Singh har det siste år fokusert sitt doktorgradsarbeid på et annet delprosjekt som gjeller effekter av et protein, amylin, på insulinproduserende celle og deres mitokondriefunksjon. Amylin som produseres i beta cellene er vist å omdannes til toksiske produkter som kan skade beta cellene og være en årsak til type 2 diabetes. Det er uklart om toksisitet skjer gjennom å virke utenfor eller inne i betacellene og hva effekten er på mitokondriefunksjon. I samarbeid med Odrun Gederaas og Ingrid Hals ved Institutt for Kreftforskning og Molekylær Medisin har Rinku Singh etablert en metode for å kunne separere effekter av amylin og dess toksiske produkter utenfor og innenfor betacellene, videre å måle toksiske effekter på mitokondriefunksjon og insulinfrigjøring. Herigjennom er forutsetningene gode for at dette arbeid vil lede frem til en publikasjon under år 2015.
Rinku Singh har parallelt med det eksperimentelle arbeid deltatt og gjennomført de obligatoriske kurser som er en del av doktorgradsstudiet.
De resultater som dette prosjektet gir forventes å øke forståelse for de patologiske prosesser som gir dårlig insulinfrigjøring. Slik forståelse vil kunne påvirke også behandling av diabetes.
Mitokondriefunksjon er nedsatt i betacelle ved diabetes. Det er negativ influens bland annet av forhøyet blodsukker, altså typiske forhold hos pasienter med diabetes som ikke er særlig gott kontrollert. De mekanismer som gir redusert mitokondriefunksjon i de insulinproduserende betacellene er dog dårlig karakterisertMangelfull frigjøring av insulin fra de insulin-produserende betacellene i pankreas er en viktig årsak till diabetes. Betydningen av beta cellene i diabetessammenheng illustreres av at transplantasjon av normale betacelle (isolert fra pankreas som så kalt Langerhansk øyvev) kan kurere sykdommen hos mange med diabetes.
Syntese og frigjøring av insulin krever energi. Energien leveres normalt av cellenes mitokondrier. Glukose og fettsyrer blir da omdannet til kulldioksid og vann. Med omdanningen følger frigjøring av energi som brukes til å syntetisere ATP, som er cellenes ”energipakke”. ATP brukes siden i forskjellige cellulære prosesser som krever energi. Normal mitokondriefunksjon er derfor svært viktig, bland annet for betacellenes insulinproduksjon og insulinfrigjøring. Det er vist at forhøyet glukose (hyperglykemi) og osemanglende tilgang på oksygen (hypoksi) påvirker mitokondriefunksjon og insulinfrigjøring svært negativt. Relativ hypoksi etter transplantasjon er med på å forklare de ikke-optimale resultatene av transplantasjon av øyvev til pasienter med diabetes. Også andre forhold kan svekke mitokondriefunksjonen.
Det aktuelle doktorgradsprosjektet for Rinkhu Singh går bland annet ut på å undersøke hvordan forhøyede nivåer av glukose og av hypoksi innvirker på beta celles mitokondriefunksjon.. Prosjektet gjennomføres i sin helhet in vitro, det vil så på laboratoriebenken. Etter svangerskapspermisjon gjenopptok Rinku Singh den eksperimentelle forskningen i desember 2012, først på deltid, senere på heltid. Hun har nå funnet synergi mellom hypoksi og negative effekter av forhøyede glukosekonsentrasjoner. Disse funn er sammenstilt til et manuskript som er innsendt til internasjonal tidsskrift for vurdering og forhåpentlig publikasjon.
Rinku Singh er i gang med et annet delprosjekt der fokus er på effekter av et protein, amylin, på insulinproduserende celle. Amylin som produseres i beta cellene er vist å omdannes til toksiske produkter som kan skade beta cellene og være en årsak til type 2 diabetes. Det er uklart om toksisitet skjer gjennom å virke utenfor eller inne i betacellene og hva effekten er på mitokondriefunksjon. Rinku Singh har etablert en metode for å kunne separere effekter av amylin og des toksiske produkter utenfor og innenfor betacellene, videre å måle toksiske effekter på mitokondriefunksjon. Herigjennom er forutsetningene gode for fortsatt forskningsarbeid som kan lede til publikasjon.
Rinku Singh har parallel med det eksperimentelle arbeid deltatt i de obligatoriske kurser som er en del av doktorgradsstudiet.
De resultater som dette prosjektet gir forventes gi økt forståelse for de patologiske prosesser som gir dårlig insulinfrigjøring. Slik forståelse vil kunne påvirke også behandling av diabetes.
Mangelfull frigjøring av insulin fra de insulin-produserende betacellene i pankreas er en viktig årsak till diabetes. Betydningen av betacellene i diabetessammenheng illustreres av at transplantasjon av normale betacelle (isolert fra pankreas som så kalt Langerhansk øyvev) kan kurere sykdommen hos mange med diabetes.Syntese og frigjøring av insulin krever energi. Energien leveres normalt av cellenes mitokondrier. Glukose og fettsyrer blir da omdannet til kulldioksid og vann. Med omdanningen følger frigjøring av energi som brukes til å syntetisere ATP, som er cellenes ”energipakke”. ATP brukes siden i forskjellige cellulære prosesser som krever energi. Normal mitokondriefunksjon er derfor svært viktig, bland annet for betacellenes insulinproduksjon og insulinfrigjøring.
Mange observasjoner tyder på at mitokondriefunksjon er nedsatt i betacelle ved diabetes. Arvelige forhold kan der være av betydning, men også negativ influens av forhøyet blodsukker, altså typiske forhold hos pasienter med diabetes som ikke er særlig gott kontrollert. De mekanismer som gjør at forhøyet blodsukker (=glukose) gir dårlig mitokondriefunksjon i de insulinproduserende betacellene er dog dårlig karakterisert Det er også vist at dårlig tilgang på oksygen (hypoksi) vil påvirke mitokondriefunksjon og insulinfrigjøring svært negativt. Relativ hypoksi etter transplantasjon er med på å forklare de ikke-optimale resultatene av transplantasjon av øyvev til pasienter med diabetes.
Det aktuelle doktorgradsprosjektet for Rinkhu Singh går ut på undersøke molekylære mekanismer bak innvirke av forhøyede nivåer av glukose og av hypoksi på betacelles mitokondriefunksjon. Prosjektet gjennomføres i sin helhet in vitro, det vil så på laboratoriebenken. I prosjektet har Rinku Singh så langt studert slike effekter på relativt enkle parameterer som insulinfrigjøring og mitokondriers viabilitet totaliter. Hun finner synergi mellom hypoksi og negative effekter av forhøyede glukosekonsentrasjoner. Disse funn sammenstilles nå til et manuskript og senere publikasjon. Det neste trinn er å bruke mer sofistikerte metoder. Disse inkluderer oksygenopptak i betacelle, målt med et instrument som under år 2011 er blitt tilgjengelig ved Institutt for Kreftforskning og Molekylær Medisin. Rinku Singh har, parallelt med det eksperimentelle arbeid deltatt i de obligatoriske kurser som er en del av doktorgradsstudiet.
Desember 2011 begynte Rinku Singh svangerskapspermisjon. Hun gjenopptok eksperimentelle prosjekter desember 2012.
De resultater som dette prosjektet gir forventes gi økt forståelse for de patologiske prosesser som gir dårlig insulinfrigjøring. Slik forståelse vil kunne påvirke også behandling av diabetes.
Mange observasjoner tyder på at funksjon av mitokondrier (kroppens energifabrikk)er nedsatt i de insulinproduserende betacellene ved diabetes. Forhøyet blodsukker og forhøyde fettsyrer og hypoksi kan svekke mitokondriefunksjon. Mekanismene bak slike effekter er dog ikke klarlagdMekanismer bak dårlig mitokondriefunksjon ved diabetes
Mangelfull frigjøring av insulin fra de insulin-produserende betacellene i pankreas er en viktig årsak till diabetes. Dette forhold illustreres av at transplantasjon av normale betacelle (isolert fra pankreas som tusenvis konglomerat, så kalt Langerhansk øyvev) kan kurere sykdommen hos mange med diabetes.
Syntese og frigjøring av insulin krever energi. Energien leveres normalt av cellenes mitokondrier. Glukose og fettsyrer blir da omdannet til kulldioksid og vann. Med omdanningen følgjer frigjøring av energi som brukes til å syntetisere ATP, cellenes ”energipakke”. ATP brukes siden i forskjellige cellulære prosesser som krever energi. Normal mitokondriefunksjon er derfor svært viktig, bland annet for betacellenes insulinproduksjon og insulinfrigjøring.
Mange observasjoner tyder på at mitokondriefunksjon er nedsatt i betacelle ved diabetes. Arvelige forhold kan der være av betydning, men også negativ influens av forhøyet blodsukker og forhøyde fettsyrer, altså typiske forhold hos pasienter med diabetes som ikke er særlig gott kontrollert. De mekanismer som gjør at forhøyet blodsukker (=glukose) gir dårlig mitokondriefunksjon i de insulinproduserende betacellene er dog dårlig karakterisert. Det samme gjeller for negative innflytelser av forhøyede fettsyrer. Det er også vist at dårlig tilgang på oksygen (hypoksi) vil påvirke mitokondriefunksjon og insulinfrigjøring svært negativt. Relativ hypoksi etter transplantasjon er med på å forklare de ikke-optimale resultatene av transplantasjon av øyvev til pasienter med diabetes.
Det aktuelle doktorgradsprosjektet for Rinkhu Singh går ut på undersøke molekylære mekanismer bak innvirken av forhøyede nivåer av glukose, av fettsyrer og av hypoksi på betacelles mitokondriefunksjon. Prosjektet gjennomføres i sin helhet in vitro, det vil så på laboratoriebenken. I prosjektet har Rinku Singh så langt studert slike effekter på relativt enkle parametrer som insulinfrigjøring og mitokondriers viabilitet totaliter. Hun finner effekter av forskjellige glukosekonsentrasjoner og en synergi mellom hypoksi og negative effekter av forhøyede glukosekonsentrasjoner. Det neste trinn er å bruke mer sofistikerte metoder. Disse inkluderer oksygenopptak i betacelle, målt med et instrument som under år 201er blitt tilgjengelig ved Institutt for Kreftforskning og Molekylær Medisin. Rinku Singh deltar parallelt i de obligatoriske kurser som er en del av doktorgradsstudiet. Fra desember 2011 har Rinku Singh gått ut i svangerskapspermisjon.
De resultater som dette prosjektet gir forventes gi økt forståelse for de patologiske prosesser som gir dårlig insulinfrigjøring. Slik forståelse vil kunne påvirke også behandling av diabetes.
Mangelfull frigjøring av insulin fra de insulin-produserende betacellene i pankreas er en viktig årsak till diabetes. Dette forhold illustreres av at transplantasjon av normale betacelle (isolert fra pankreas som tusenvis konglomerat, så kalt Langerhansk øyvev) kan kurere sykdommen hos mange med diabetes.Syntese og frigjøring av insulin krever energi. Energien leveres normalt av cellenes mitokondrier. Glukose og fettsyrer blir da omdannet til kulldioksid og vann. Med omdanningen følgjer frigjøring av energi som brukes til å syntetisere ATP, cellenes ”energipakke”. ATP brukes siden i forskjellige cellulære prosesser som krever energi. Normal mitokondriefunksjon er derfor svært viktig, bland annet for betacellenes insulinproduksjon og insulinfrigjøring.
Mange observasjoner tyder på at mitokondriefunksjon er nedsatt i betacelle ved diabetes. Arvelige forhold kan der være av betydning, men også negativ influens av forhøyet blodsukker og forhøyde fettsyrer, altså typiske forhold hos pasienter med diabetes som ikke er særlig gott kontrollert. De mekanismer som gjør at forhøyet blodsukker (=glukose) gir dårlig mitokondriefunksjon i de insulinproduserende betacellene er dog dårlig karakterisert. Det samme gjeller for negative innflytelser av forhøyede fettsyrer. Det er også vist at dårlig tilgang på oksygen (hypoksi) vil påvirke mitokondriefunksjon og insulinfrigjøring svært negativt. Relativ hypoksi etter transplantasjon er med på å forklare de ikke-optimale resultatene av transplantasjon av øyvev til pasienter med diabetes.
Det aktuelle doktorgradsprosjektet for Rinkhu Singh går ut på undersøke molekylære mekanismer bak innvirken av forhøyede nivåer av glukose, av fettsyrer og av hypoksi på betacelles mitokondriefunksjon. Prosjektet gjennomføres i sin helhet in vitro, det vil så på laboratoriebenken. I prosjektet har Rinku Singh så langt studert slike effekter på relativt enkle parametrer som insulinfrigjøring og mitokondriers viabilitet totaliter. Hun finner effekter av forskjellige glukosekonsentrasjoner og en synergi mellom hypoksi og negative effekter av forhøyede glukosekonsentrasjoner. Det neste trinn er å bruke mer sofistikerte metoder. Disse inkluderer oxygenopptak i betacelle, målt med en respirometer, et instrument som helt nylig er blitt tilført Institutt for Kreftforskning og Molekylær Medisin. Rinku Singh deltar parallelt i de obligatoriske kurser som er en del av doktorgradsstudiet.
De resultater som dette prosjektet gir forventes gi økt forståelse for de patologiske prosesser som gir dårlig insulinfrigjøring. Slik forståelse vil kunne påverke også behandling av diabetes.
Vitenskapelige artikler
Hals IK, Singh R, Ma Z, Scholz H, Björklund A, Grill V
Culture at low glucose up-regulates mitochondrial function in pancreatic ß cells with accompanying effects on viability.
Islets 2016 Nov;8(6):165-176. Epub 2016 okt 20
PMID: 27763807 - Inngår i doktorgradsavhandlingen
Deltagere
- Odrun Arna Gederaas Medveileder, biveileder
- Ingrid Kathrin Hals Medveileder, biveileder
- Valdemar Erik Robert Grill Hovedveileder
- Rinku Singh Doktorgradsstipendiat
- ingrid hals Medveileder, biveileder
- valdemar grill Prosjektleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU