MRI HUNT for genes associated with microscopic white matter
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46039100
- Ansvarlig person
- Asta K. Håberg
- Institusjon
- NTNU, INM
- Prosjektkategori
- Flerårig prosjekt 2010
- Helsekategori
- Neurological, Other (ukjent, se veiledning)
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
Målet for prosjektet er å studere assosiasjoner mellom enkelt nukleotide polymorfismer og hjernens struktur.
Viten om dette vil kunne gi ny innsikt i mekaniser bak hjerneutvikling og sårbarhet for sykdom.Da studien ble planlagt mente man at noen få hundre deltakere vill være nok til å gjennomføre de planlagte analysene på assosiasjoner mellom hjernestruktur og enkelt nukleotide polymorfismer. HUNT MR med 1000 deltakere var ansett som et betydelig og bra materialet, spesielt fordi scanningen var utført på samme MR maskin og med samme MR protokoll i alle. Det viste seg dessverre at disse initielle betraktningene og de tidlige resultatene i litteraturen var feil. For å undersøke slike assosiasjoner trenges det flere tusen. Vi prøvde også å undersøke på kandidat gener opp mot hvit substans endringer, men heller ikke her fikk vi resultater som overlevde anbefalt statistisk terskling.
Det ble derfor søkt til REK-midt og HUNT administrasjon i 2014 om tillatelse til å slå sammen HUNT MR data med flere internasjonale kohorter med tilsvarende data. Tillatelse ble gitt av både REK-midt og HUNT administrasjonen. Prosjektsamarbeide er inngått med Mulitmodal Imaging lab, Universtiy of San Diego, med Enigma, Univeristy of California (http://enigma.ini.usc.edu/), og med den Nasjonale kompetansetjenesten for hodepine pluss nevrologisk avdeling ved Ullevål sykehus. Prosjektene knyttet opp mot de to institusjonene i California er alle om assosiasjoner med enkelt nukleotide polymorfismer, mens det nasjonale samarbeide skal se på risko-gener knyttet til hodepine og kardiovaskulærsykdom. Arbeidet med datasammenslåing og analyserer har startet. To artikler er godkjent av HUNT for publisering og innsendt til internasjonale tidsskift for vurdering. Ytterligere 3 artikler er under utarbeiding. Vi forventer at HUNT MR-gen prosjektet etter hvert vil inngå som materialet i flere studier.
Finansieringen fra HMN har gått til hel-genom analyse av 1000 deltakere i HUNT MR prosjektet. Geneanalysedataene ble koblet opp mot MR data. Målet var å undersøke om det finnes signifikante sammenhenger mellom gener og hjernestruktur i en generell populasjon.Vi har nå utført analyser på hele-genom single nukleotider polymorfismer (SNP) og kandidat gener på flere ulike hjernestrukturer uten å finne forskjeller som er signifikante når vi korrigerer for multiple sammenlikninger. Dette arbeidet er gjort i samarbeide med nevrogenetiker Dr Matt Huentelman, Translational Genomics, Phoenix, Arizona, USA. Prosjektleder var ved Translational Genomics i 2 uker i høst for å gjøre flere analyser. Dessverre brakte heller ikke dette noen resultater som er publiserbare. Dette er overraskende basert på resultater publisert på det tidspunkt da pengene ble innvilget, men ikke basert på mer nylige publikasjoner innen hjerne og medisin generelt. Den direkte sammenhengen mellom SNPer eller kandidat gener på hjernestruktur i friske personer synes å være ytterst beskjeden, og mange tidligere funn er falske positive basert på mangelfull statistikk. Tilsvarende manglede sammenheng mellom gener og kliniske/biologiske data er i senere år rapportert innen mange medisinske felt både for hel-genom SNPer og kandidat gener. Vi kommer til å arbeide videre med prosjektet, for eksempel ved å få tillatelse fra HUNT til å slå sammen våre data med andres data for å få øke antall deltakere. Vi planlegger også å koble genresultatene opp mot kognitive data som nå innhentes i HUNT MR kohorten. Vi er veldig skuffet over at vi ikke har fått resultater som er verdt å publisere ennå, og håper vi kan få til noe i løpet av 2014.
Alle resultater av genanalysene er returnert til HUNT, og utleveres og benyttes nå i andre prosjekter, f.eks. studier av betydningen av genetikk for svangerskapsforgiftning og hjertekarsykdom
Målet for studien er å undersøke sammenhengen mellom helgenomet og parametere fra MR måliger i HUNT MR som gir informajon om hvit subtans ulike egenskaper, f.eks. volum av trakter, ensretting av fibre, mengde/volum av hyperintensiteter osv.Vi har brukt HUNT MR data og finansiert GWAS analysene av de sammen individene gjennom denne bevilgningen fra Samarbeidsorganet. GWAS analysene er gjennomført og alle analysene av MR data likeså. MR data analysen har tatt mye tid da det er store data mengder, og mange ulike mål for hvit substans som vi kan trekke ut fra MR bildene som er tatt i HUNT MR. Vi har data på trakt volumer, volum av hvit substans lesjoner, total hvit substans volum og parametere fra diffusjon tensor bildedannelse som beskriver mikrostrukturen i traktene, for eksempel fraksjonal anisotropi og diffusivitet. Kobling av disse parameterne med GWAS resultatene er utført for flere, men ikke alle parameterne vi har regnet ut basert på MR bildene fra MR HUNT kohorten. Vi har så langt kun utført GWAS analyser, men vil også analysere på spesifikke gener som er kjent å influere for eksempel grad av myelin som er viktig for ledningsegenskapene til hvit substans.
Vi har benyttet data fra to mindre norske kohorter og forsøkt å replikere i disse, men det viste seg å være for få individer og metodiske ulikheter i innhenting og analyse av MR data som gjorde at datene ikke var helt sammenliknbare. Vi søker derfor etter andre kohorter å replikere våre funn i. Dette har vist seg svært vanskelig, og de data som foreligger har vært i for små grupper, hatt begrenset genetisk undersøkelser, benyttet veldig annerledes typer MR undersøkelser eller bildeanalyse metoder og/eller med dårlig kvalitet. I mangel av en replikasjonskohorte vil vi måtte bruke våre egne data til dette. Ny analyser er derfor på vei.
Vi regner med å ferdigstille prosjektet ila 2013.
GWAS data fra kvinner som har født barn i HUNT MR kohorten har inngått som deltakere i studer av genetikken bak svangerskapsforgiftning, se publikasjonene.
Bevilgningen til dette prosjektet har i sin helhet gått til genetisk analyse DNA fra deltakere i HUNT MR, og betaling til HUNT for tilgang på materiale og publisering av artikler. Målet for studien er å undersøke hvilken innflytelse gener har på grå og hvit substansstruktur.Genetiske undersøkelser ble ferdigstilt tidlig i høst i samarbeide Dr Matt Huentelmann, Translational Genomics Research Institute (Tgen), Phoenix, Arizona. Alle prøvene fra HUNT MR deltakerne er analysert med Illumina Omni-2.5, og alle analysene var vellykket.
Alle bildeanalyser av ulike aspekter ved grå og hvit substansstruktur i alle deltakerne er ennå ikke helt ferdig fordi det er store datamaterialer som krever tilgang til mye datakraft og tid. Vi regner med å ha alle bildedata ferdig bearbeidet innen slutten av februar 2012.
MR bildedata og genetisk data er begge metoder som har veldig mange målepunkter. Det er derfor viktig for publisering av resultater at de kan repliseres i andre kohorter. Vi har i den forbindelse søkt om å få bruke ADNI data som er offentlig tilgjengelig i USA etter søknad til konsortieledelsen for å forsøke å replisere vår funn i den. Videre holder vi på å etablere Norwegian Imaging Genetics Consortium der forskningsgrupper i Norge med tilsvarende data som i MR HUNT kohorten kan søke om å replisere i hverandres data. Når dette er på plass, vil vi kunne verifisere om evt. funn i HUNT MR er tilstede også i andre populasjoner.
Vi har startet å koble sammen data som er ferdige, for eksempel hippokampus volum med GWAS dataene.
Videre har vi inngått ett samarbeide med Professor Rigmor Austgulen. Hun bruker GWAS data fra kvinnene i HUNT MR som kontroller til sin studie av genetiske faktorer i svangerskapsforgiftning. Dette er et flott eksempel på at flere har glede av disse analysene.
De første artiklene basert på dette arbeidet regnes med å bli innsendt innen 2012.
Dette prosjektet tar utgangspunkt i HUNT MR kohorten, og skal spesifikt undersøke sammenhengen mellom hvit substans mikroarkitektur og gener som er involvert i hjerneutvikling, myelinisering, hjerte-/karsykdom, normal aldring og demensutvikling. I tillegg vil det gjøres helgeom analyse som kobles med informasjonen om hvit substans arkitektur.Det har tidligere vært svært vanskelig å framstille anatomiske og fysiologiske detaljer med tradisjonelle histologiske metoder så vel som med tradisjonelle avbildningsmetoder. Med diffusjon tensor MR avbildning kan man studere ulike anatomisk, fysiologiske og nettverksegenskaper i hvit substans. Vi vil koble slike diffusjonsdata fra MR HUNT kohorten med genetisk informasjon fra samme individer.
Arbeide utført på dette prosjektet i 2010:
1. Diffusjon tensor avbildning analyser:
MR-datainnsamling var ferdigstilt i desember 2009. Alle bilder ble beskrevet og kvalitetskontrollert i løpet av 2010. Inklusjon og eksklusjon av individer som skal være med i diffusjon tensor analysen har funnet sted, dvs. at individer med medfødte anomalier, infarkter, traumatiske hjerneskader, neoplasmer er tatt ut fra den videre analysen. Første trinn i analysene av diffusjon tensor data er ferdige. All diffusjon tensor beregninger vil ferdigstilles i løpet av våren. Diffusjons tensor dataene er store datasett og vi har i tillegg svært mange individer; ~900, som skal undersøkes. Vi må derfor bruke regnekapasitet ved universitetet i Tromsø for å få utført disse beregningene. Det er venteliste på regnetimer.
Midler til en full finansiert postdoc til å gjøre disse analysene fikk vi i høst.
2. Gen analyser:
Den originale planen var å benytte FUGE Microarray platformen ved DMF, NTNU. Dessverre viste det seg at de kun kan utføre selve analysen og ikke har anledning til å hjelpe til med etterarbeidet av analysene som er den største jobben. De har heller ingen ansatte som er spesielt interessert i nevrogenetikk. HUNT MR er en unik kohorten og har et stort potensiale, men uten den rette hjelpen ville jeg aldri klare å realisere dette. Ved hjelp av professor Carol Barnes, professor II ved Center of Biology of Memory, DMF, NTNU, fikk jeg kontakt med Dr Matthew Huentelman, The Translational Genomics Research Institute (TGen), Phoenix, Arizona, USA. Dr Huentelman er nevrogenetiker og har sitt eget laboratorium som er spesialister seg på genetisk innflytelse på hjerneutvikling og aldring. Han og jeg har inngått et forskningssamarbeide på HUNT MR populasjonen. Så snart som alle tillatelser foreligger fra REK, bla. tillatelse til å føre ut biologisk materiale til utlandet, og fra HUNT, vil renset genom DNA sendes til TGen for analyse. Genotypingen vil utføres enkeltvis for hvert individ med Illumina HumanOmni2.5-Quad SNP BeadChip (http://www.illumina.com/products/humanomni25_quad_beadchip_kits.ilmn.).
Med de gode prisene TGen får fra Illumina vil geneanalyse med HumanOmni2.5-Quad SNP BeadChip av alle i MR HUNT (n=1000) koste 3 mill NOK.
Selve genanalysene er beregnet til å ta en måned mens bearbeiding av disse rådata før bergninger/statistikk kan start vil ta to måneder.
Jeg har søkt Medisinsk Teknologi om midler til å være ved TGen for å være med på disse analysene.
3. Framdrift i 2011:
Alle analyser regnes således å bli ferdigstilt i 2011. Mot slutten av året burde vi kunne starte å koble MR data med gendata.
Pengene fra Samarbeidsorganet er beregnet til å dekke utgifter i forbindelse med innkjøp av chips og andre reagenser som trengs til å utføre de genetiske analysene i individene i MR HUNT. Ingen av disse pengene vil dekke lønn, reise el.l.
Vitenskapelige artikler
Johnson Matthew P, Brennecke Shaun P, East Christine E, Göring Harald H H, Kent Jack W, Dyer Thomas D, Said Joanne M, Roten Linda T, Iversen Ann-Charlotte, Abraham Lawrence J, Heinonen Seppo, Kajantie Eero, Kere Juha, Kivinen Katja, Pouta Anneli, Laivuori Hannele, eUtils.ItemsChoiceType2[], Austgulen Rigmor, Blangero John, Moses Eric K
Genome-wide association scan identifies a risk locus for preeclampsia on 2q14, near the inhibin, beta B gene.
PLoS One 2012;7(3):e33666. Epub 2012 mar 14
PMID: 22432041
Johnson, Matthew P; ...Håberg, Asta; Huentelman, MJ; Krokan, Hans Einar; Gabrielsen, Maiken Elvestad; Austgulen, Rigmor..
Genome-wide association scans identify novel maternal susceptibility loci for preeclampsia
Pregnancy Hypertension 2012 ;Volum 2.(3) Suppl. OS046 s. 202-
Deltagere
- Asta Kristine Håberg Prosjektleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU