Subtypes of breast cancer: relation to risk factors and prognosis

Grunnlaget for prosjektet er hvordan brystkeft diagnostiseres ved hjelp av svulstvev. Vi har brukt parafininnstøpt svulstvev og klassifisert brystkreft i seks ulike molekylære subtyper. Utgangspunktet for første del av prosjektet var ca 22.000 kvinner bosatt i Nord-Trøndelag som deltok i en brystundersøkelse på slutten av 1950-tallet. Denne delen av prosjektet hav vi kalt HUNT-0, fordi undersøkelsen foregikk i Nord-Trøndelag, og gikk forut for de kjente HUNT-undersøkelsene. Kvinnene ble undersøkt klinisk, og de svarte på et spørreskjema om forhold som kan ha betydning for risikoen for brystkreft. Etter undersøkelsen har vi registrert hvem av kvinnene som har fått brystkreft i tidsrommet 1960 til 2010, og vi brukte det diagnostiske materialet som ble oppbevart i forbindelse med den opprinnelige diagnosen, til å gjøre subtypingen. Teknisk kalles den metoden som brukes "tissue micro array" (TMA). Av de ca 22.000 kvinnene som deltok, fikk i overkant av 1000 kvinner diagnostisert brystkreft i oppfølgingsperioden. Av disse var det mulig å subtype ca 900 pasienter - de kunne altså inndeles i seks ulike molekylære undertyper. Det materialet fra HUNT-0 har dannet grunnlag for to doktorgradsavhandlinger. Den første dreide seg om risiko for ulike subtyper, basert på underliggende data fra alle de 22.000 kvinnene som var med i den opprinnelige undersøkelsen. Julie Horn disputerte på denne delen av prosjektet høsten 2014, og artiklene som inngikk i avhandlingen er referert nedenfor. Den andre avhandlingen dreide seg mer om prognose av ulike subtyper, og andre egenskaper ved svulstene som kan knyttes til hvordan det går med pasientene. Monica Engstrøm har levert sin avhandling på denne delen, og skal forsvare den i løpet av vinteren 2015. Artiklene som inngår i hennes avhandling er referet nedenfor. Etter at subtypingen i HUNT-0 er gjennomført, har neste oppgave vært å subtype brystkreft som har oppstått blant deltakere i HUNT-2, det vil si kvinner som deltok i den andre runden av de ordinære HUNT-undersøkelsene i Nord-Trøndelag. Totalt dreier det seg om ca 600 tilfeller av brystkreft som nå er subtypet. De vitenskapelige analysene av dette materialet skal foregå i løpet av 2015. Delvis vil det dreie seg om risiko, det vil si risiko for ulike subtyper blant alle som deltok i HUNT-2, og delvis vil det dreie seg om prognose, det vil si hvordan forløpet av sykdommen har vært for dem som fikk brystkreftsykdom i perioden 1995 til 2010. Det gjenstår en tredje innsamling av brystkreftdata. Den vil omfatte kvinner som ble født ved EC Dahls stiftelse i Trondheim i perioden 1920 til 1960, i alt ca 22.000 kvinner. Blant dem er det ca 800 kvinner som har fått brystkreft til og med 2012, og vi skal bruke brystkreftvev til å subtype svulstene på tilsvarende måte som i HUNT-0 og HUNT-2. I EC Dahl-studien har vi opplysninger om fødselsdata - for eksempel fødselsvekt og fødselslengde, og vi skal derfor undersøke om sammenhengen mellom fødselsstørrelse og risiko for brystkreft varierer for ulike subtyper. Denne delen av prosjektet skal vi begynne med i løpet av vinteren 2015, og vi tar sikte på vitenskapelige analyser høsten 2015 og vinteren 2016. Når alle tre deler av prosjektet (HUNT-0, HUNT-2 og EC Dahl) er gjennomført vil vi ha i overkant av 2000 brystkreftpasienter hvor sykdommen er inndelt etter de seks molekylære subtypene. I tillegg akter vi å undersøke en rekke biomarkører som kan knyttes til svulstens vekst og evne til spredning. På litt sikt er derfor planen å studere om hvordan prognosen av ulike subtyper avhenger av biomarkører for proliferasjon (vekst), angiogenese (blodåredanning) og andre biomarkører med relevans for forløpet av brystkreft. Ved siden av de to doktorgradene som er ferdigstilt, har vi også tilsatt to personer i postdoktorstilling - Signe Opdahl og Marie Sandvei - og en ny PhD-stipendiat, Marit Valla - som alle skal arbeide med problemstillinger knyttet til dette prosjektet. Det er en erkjennelse blant onkologer og kirurger som behandler brystkreft at noen pasienter får "for mye" behandling, det vil si at de kanskje får for mye cellegift og evt for mye strålebehandling. Problemet er at man ikke vet hvilke pasienter som kunne greie seg uten meget aktiv behandling, og det er en stor utfordring å finne metoder som kan skille pasienter med aggressiv sykdom fra pasienter med en mindre alvorlig sykdom - og deretter tilpasse behandlingen til pasientens tilstand. Den viktigste hensikten med dette prosjektet er særlig å kunne skille ut pasienter som står i fare for "overbehandling". Dersom man med stor sikkerhet kan vite allerede ved diagnosetidspunktet hvilke pasienter som får et relativt "mildt" forløp, blir det også mulig å gjennomføre behandlingsforskning slik at man kan finne ut hvilken behandling som er best mulig tilpasset sykdommens biologi. Styrken med vår undersøkelse er at vi til slutt vil ha detaljerte opplysninger om mer enn 2000 pasienter, inklusive subtyper og en rekke biomarkører, og at en stor andel av disse pasientene kan følges fra diagnose til død. Det gir oss muligheter til å skille mellom pasienter som dør etter relativt kort tid av sin sykdom, og pasienter som enten får tilbakefall etter mange år, eller som ikke dør av sin brystkreftsykdom i det hele tatt. Målsettingen er derfor å komme fram til "prediksjonsmarkører" - ved siden av de markørene som bestemmer den enkelte subtype - som på en pålitelig måte kan si hvordan det mest sannsynlig vil gå med den enkelte pasient, og at disse markørene etter hvert kan få en etablert plass i diagnostikken av brystkreft. Den andre målsettingen med prosjektet er å forstå bedre det som kan kalles subtypenes epidemiologi, det vil si hvorvidt ulike risikofaktorer som generelt er etablert for brystkreft, kan ha ulik betydning for de ulike subtypene. De aktuelle faktorene dekker hele livsløpet, det vil si fødselsstørrelse, alder ved menarke, kroppshøyde, alder ved første fødsel, pariet (antall barn), alder ved menopause, og kroppsvekt før og etter menopause. Alle disse faktorene har sammenheng med risiko for å utvikle brystkreft i løpet av livet - de er enten knyttet til økt eller til redusert risiko - men foreløpig er det ingen som har studert hvorvidt disse faktorene kan ha ulik sammenheng med de ulike subtypene av brystkreft.