Subtypes of Breast Cancer

Molekylær subtyping av brystkreftBrystkreft er den vanligste kreftsykdommen hos kvinner. Dette er en heterogen sykdomsgruppe, og inndeling i homogene grupper er en vei fram mot mer målrettet behandling. Forskningsgruppa Breast Cancer Subtypes jobber med flere studier der vi ønsker å få en bedre forståelse av sammenhengene mellom risikofaktorer, molekylære faktorer og overlevelse.Siden ca 2000 har det vært en stor oppmerksomhet rundt klassifisering av brystkreftsvulster i molekylære subtyper ved hjelp av genanalyser. Denne klassifiseringen kan hjelpe oss til å gi mer målrettet behandling. Genanalyser har ikke vært aktuell til bruk på parafininnstøpte vevsprøver, dels pga metodeårsaker og dels av ressursårsaker. Klassifisering i molekylære subtyper kan gjøres ved hjelp av surrogatmarkører som kan undersøkes ved molekylære metoder på parafininnstøpt vev. Materialet har vi fra en gruppe kvinner som deltok i et brystkreftscreeningprogram i regi av Kreftregisteret i perioden 1956-1959. I Nord-Trøndelag ble ca 26 000 kvinner invitert til å delta. I oppfølgingstiden fra 1961-2008 fikk 1393 brystkreft. Tilgjengelige vevsblokker fra svulstene ble hentet fra arkivet til avdeling for patologi, St Olavs Hospital, og det er laget nye snitt. De er klassifisert i type og grad, og vi har konstruert TMA (tissue micro array = vevsmatriser). Alle prøvene er farget og analysert for surrogatmarkørene. Vi har hittil gjort mellom 10 000 og 15 000 undersøkelser. Av de 945 blokkene som var tilgjengelige, hadde 909 god nok kvalitet til det videre arbeidet. Hovedmålene med den første studien var å studere brystkreftspesifikk overlevelse for de ulike molekylære subtypene i den historiske kohorten kvinner med brystkreft. Videre hensikt var å finne ut om reklassifisering av brystkreft i molekylære subtyper gir mer presis informasjon om utfallet enn tradisjonell histopathological gradering. Studien viste signifikante forskjeller i brystkreftspesifikk overlevelse for de ulike molekylære subtypene de første fem årene etter at diagnosen var stilt. For de som overlevde de første fem årene, var det ikke signifikante forskjeller i overlevelse. Forskjellene i prognose i forhold til molekylære subtyper ble funnet for svulster av histopatologisk grad 2. Det var ikke signifikante forskjeller i prognose mellom de ulike molekylære subtypene for grad 3 svulster. Dette ble publisert i Breast Cancer Research and Treatment i juli 2013. Hensikten med den neste studien var å undersøke forekomst av amplifikasjon av TOP2A og HER2 i denne kohorten. Videre mål var å korrelere TOP2A-status med molekylære subtyper, grad og brystkreftspesifikk overlevelse. Vi ønsket å finne ut om TOP2A-genet kan ha betydning som prognostisk markør ved brystkreft. Topoisomeraser er enzymer som regulerer mange cellulære prosesser, og dette enzymet kodes av TOP2A-genet. Økt antall kopier av HER2-genet vet vi gir en dårligere prognose ved brystkreft, og HER2 er derfor en viktig prognostisk markør. TOP2A genet er på kromosom 17 i nærheten av HER2-genet. Klinisk konsekvens av amplifikasjon av TOP2A er ikke avklart selv om topoisomerase-hemmeren antracyklin brukes i behandlingen ved tidlige stadier av brystkreft. Vi fant at endringer i kopitall av TOP2A var sjeldnere enn for HER2. Ofte var det økt kopitall av HER2 når det var endringer i antall av TOP2A-genet, men ikke alltid. Det var en sterk assosiasjon mellom TOP2A-genet og østrogenreseptor positiv status. I denne studien konkluderte vi med at det ser ut til at TOP2A ikke har prognostisk betydning ved brystkreft. Resultatet ble akseptert for publisering i Journal of Clinical Pathology i desember 2013, og publisert i januar 2014.

Brystkreft: Molekylære subtyperBrystkreft er den vanligste kreftsykdommen hos kvinner. Vi har mye kunnskap om risikofaktorer og prognose for brystkreft, men det er fortsatt mye vi ikke vet. Forskningsgruppa Breast Cancer Subtypes jobber med flere studier der vi ønsker å få en bedre forståelse av sammenheng mellom risikofaktorer, molekylære faktorer og overlevelse.Studien omfatter 2 grupper (kohorter) kvinner. Fra 1956-1959 ble 22 000 kvinner invitert til å delta i en screeningundersøkelse for brystkreft i regi av Kreftregisteret. I tillegg til klinisk undersøkelse ble det registrert opplysninger om reproduksjonsfaktorer og helse. I oppfølgingstiden fra 1961-2008 har ca 1250 av kvinnene fått brystkreft, og disse kvinnene utgjør den første kohorten. Den andre gruppen er kvinner som deltok i HUNT2-undersøkelsen i 1995-1997, og som senere har fått brystkreft. Det gjelder ca 600 kvinner. Som en del av HUNT2, ble det samlet inn lignende data om reproduksjon og helse. Histologiske prøver (vevsprøver) fra begge gruppene er lagret. Basert på innsamlede data og på de bevarte vevsprøvene, er vi godt i gang med flere studier som omfatter epidemiologi, onkologi og patologi. Hver enkelt pasient med brystkreft behandles etter retningslinjer som bygger på svulststørrelse, type kreft, grad, evt spredning i lymfeknuter, hormonfølsomhet i kreftcellene og kvinnens alder. Behandlingen kan være svært omfattende. Mange overbehandles, men det er også mange som får tilbakefall av sin sykdom. Hovedmålsetning med vår forskning er å bidra med kunnskap om den enkeltes sykdom slik at behandlingen kan være enda mer målrettet enn i dag. De siste 10-12 årene har det blitt en økt oppmerksomhet rundt subklassifikasjon av brystkreftsvulster ved hjelp av genanalyser. Dette er klassifikasjon som kan hjelpe oss til å gi mer målrettet behandling. Genanalyser av denne typen kan ikke brukes på parafininnstøpte vevsprøver. Genene uttrykker proteiner, og disse kan man finne ved hjelp av fargemetoder på vevsprøvene. Proteinene kan da brukes som surrogat for genanalyser, og ved hjelp av disse er det mulig å reklassifisert svulster i molekylære subtyper. Hittil har vi jobbet mest med den første kohorten. Alle vevsprøvene er tatt fram fra arkiv, og det er laget nye snitt av disse. De er analysert med tanke på den tradisjonelle inndelingen i type kreft og grad (i hvor stor grad cellene har endret seg fra normale brystkjertelceller). Vi har tatt ut representative prøver fra vevsprøvene, og samlet prøver fra mange pasienter på hvert objektglass. På denne måten lages TMA (tissue micro array= vevsmatriser). Disse er farget og analysert. Vi har hittil gjort mellom 8000 og 10 000 undersøkelser. Vi har lyktes i å reklassifisere et unikt materiale fra en historisk kohort kvinner i molekylære subtyper. Vi har en svært lang oppfølgingstid for den eldste kohorten. Vi kan nå vise at det er ulik prognose for de ulike subtypene. De samme analysene skal gjøres på vevsprøver fra kreftsvulstene i den andre kohorten også. Da kan vi sammenligne 2 grupper fra samme geografiske områder i 2 ulike tidsepoker. De første publikasjonene fra patologidelen av forskningsgruppa Breast Cancer Subtypes kommer i løpet av 2013. Vi er godt i gang med arbeidet med den yngste kohorten.

Brystkreft: Molekylære subtyperBrystkreft er den vanligste kreftsykdommen hos kvinner. Vi har mye kunnskap om risikofaktorer for å få brystkreft og for tilbakefall, men det er fortsatt mye vi ikke vet. Forskningsgruppa Breast Cancer Subtypes jobber med flere studier der vi ønsker å få en bedre forståelse av sammenheng mellom risikofaktorer, molekylære faktorer og overlevelse.Studien omfatter 2 grupper (kohorter) kvinner. Tidlig på 60-tallet ble 22 000 kvinner invitert til å delta i en screeningundersøkelse for brystkreft. I tillegg til klinisk undersøkelse ble det registrert opplysninger om reproduksjonsfaktorer og helse. Ca 1500 av kvinnene fikk brystkreft, og disse kvinnene utgjør den første kohorten. Den andre gruppen er kvinner som deltok i HUNT2-undersøkelsen i 1995/1996, og som senere har fått brystkreft. Det gjelder ca 700 kvinner. Som en del av HUNT2, ble det samlet inn lignende data om reproduksjon og helse. Histologiske prøver (vevsprøver) fra begge gruppene er lagret. Basert på innsamlede data og på de bevarte vevsprøvene, er vi godt i gang med flere studier som omfatter epidemiologi, onkologi og patologi. Hver enkelt pasient med brystkreft behandles etter retningslinjer som bygger på svulststørrelse, type kreft, grad, evt spredning i lymfeknuter, hormonfølsomhet i kreftcellene og kvinnens alder. Behandlingen kan være svært omfattende. Mange overbehandles, men det er også mange som får tilbakefall av sin sykdom. Hovedmålsetning med vår forskning er å bidra med kunnskap om den enkeltes sykdom slik at behandlingen kan være enda mer målrettet enn i dag. Hittil har vi jobbet mest med den første kohorten. Alle vevsprøvene er tatt fram fra arkiv, og det er laget nye snitt av disse. De er analysert med tanke på den tradisjonelle inndelingen i type kreft og grad (i hvor stor grad cellene har endret seg fra normale brystkjertelceller). Vi har tatt ut representative prøver fra vevsprøvene, og samlet prøver fra mange pasienter på hvert objektglass. På denne måten lages TMA (tissue micro array= vevsmatriser). Disse farges og analyseres. De siste 10 årene har det blitt en økt oppmerksomhet rundt genetisk subklassifikasjon av brystkreftsvulstene. Dette er klassifikasjon som kan hjelpe oss til å gi mer målrettet behandling. Klassifikasjonen kan gjøres ved genanalyser eller ved hjelp av markører i vevsprøvene. Vi farger for markører i vevsprøvene i vårt arbeid. Neste trinn er å klassifisere i subtyper etter at markørene er identifisert. Vi er godt i gang med analysene for hver av markørene i hver enkelt kreftsvulst. Vi skal ved hjelp av 7 markører klassifisere alle svulstene i riktig molekylære subtype. Dette er et stort arbeid som legger grunnlaget for videre forskning. Den første kohorten er nå fulgt over veldig mange år. Svært mange av disse kvinnene er døde. Vi ønsker å gjøre en sammenligning av den tradisjonelle klassifiseringen av svulstene (type og grad) med den nye subtypingen sett i forhold til hvordan det har gått med kvinnene. De samme analysene skal gjøres på vevsprøver fra kreftsvulstene i den andre kohorten også. Da kan vi sammenligne 2 grupper fra samme geografiske områder i 2 ulike tidsepoker. Etter planen vil de første publikasjonene fra patologidelen av forskningsgruppa Breast Cancer Subtypes komme i løpet av 2012. I 2011 kom det 2 publikasjoner fra epidemiologidelen av gruppa.