XRCC1, a functional scaffold protein in BER

Vårt arbeid har fokusert på organisering og regulering av Baseeksisjonsreparasjon (BER). BER er et sentralt DNA reparasjonspor som bl.a. beskytter cellene mot DNA skader indusert både spontant, av cellulære metabolitter, radiaktiv stråling og UV lys. Vi har vist at proteinet XRCC1 fungerer som et stativ som samler en rekke BER-proteiner til store kompleks av varierende innhold. Disse BER-kompleksene interagerer med cellens replikasjonsmaskineri. Sammensetningen av XRCC1-kompleksene varierer avhengig av type eller mengde skade som påføres DNA. Ulike deler av XRCC1-proteinet bidrar til BER. Vi har vist at den sentrale regionen er nødvendig for XRCC1s evne til å samles ved DNA-skader. Vi avkrefter at XRCC1-rekruttering er avhengig av poly(ADP)ribosylering. XRCC1s bidrag til BER av metyleringsskader er ikke avhengig av dens tette interaksjon med DNA-polymerase beta og ligase 3, og regionen som interagerer med det sentrale replikasjonsorganiserende proteinet PCNA er ikke nødvendig for XRCC1-rekruttering til replikasjonsmaskineriet. De vanligste mutasjonene av XRCC1 kan føre til svekket rekruttering av XRCC1-komplekser til DNA-skader . Resultatene bidrar til kunnskapen om hvordan BER organiseres og reguleres, og BER er ett av mange spor man forsøker å påvirke ved behandling av kreft. Målrettet dysregulering av slike spor har potensial for å forbedre effekten av cellegift. Våre resultater viser at å hemme poly(ADP)ribosylering ikke nødvendigvis vil ha forventet effekt på BER.