T cell functions in mycobacterial infections and effects of co-infection with HIV

Hovedmålet med dette forskerprosjektet var å øke kunnskap om T cellefunkjsoner i sammenheng med mykobakterieinfeksjoner og HIV. Et av de store helseproblemer globalt er at HIV-infiserte pasienter av ukjent årsak har økt risiko for å utvikle tuberkulose. Sammenhengen mellom HIV og tuberkulose er fortsatt lite forstått, men T celler har en sentral rolle i begge infeksjoner. Resultater oppnådd i dette prosjektet bidrar til økt kunnskap om immunprosesser involvert i HIV og mykobakterie infeksjoner og utvikling av mer effektive vaksinestrategier. Oppnådde hovedresultater i forskningsprosjektet: Øke kunnskap om forsvarsmekanismer som fører til beskyttende immunitet mot mykobakterier: Vi har etablert en musemodell for mykobakterielle infeksjoner hvor mus infiseres med humanpatogen Mycobacterium avium (M. avium) isolert fra en HIV pasient. Modellen har blitt brukt i dette prosjektet til å karakterisere et mangfold av immunforsvarsmekanismer som bidrar til kontroll av M. avium infeksjon i mus; resultatene har blitt publisert (Haug et al., 2013). Utforske betydning av regulatoriske T celler i mykobakterieinfeksjoner: En interessant observasjon fra musemodellen var en redusert hyppighet av T celler med regulatorisk funksjon (Treg) i akutt fase av M. avium infeksjonen. Siden lite er kjent om Treg cellenes funksjon i mykobakterie-infeksjoner har vi undersøkt dem nærmere i vår musemodell ved å fjerne Treg cellene før infeksjon av mus med M. avium. Det ble ikke påvist en signifikant nedgang i bakterietall i infisert vev som resultat av dette, men Treg cellene ble raskere rekonstituert i M. avium infiserte mus etter deplesjon. I videreføring av prosjektet (46056834) har mulige mekanismer blitt undersøkt og et manuskript har blitt utarbeidet. Utvikling av mer effektive vaksine-strategier: Vanlige vaksiner aktiverer hovedsakelig CD4+ T hjelperceller og antistoff-produksjon fra B celler. En strategi til å øke effektiviteten av vaksiner er utvikling av nye hjelpestoffer (adjunvanser) som øker aktivering av CD8+ cytotoksiske T celler i tillegg til CD4+ T hjelpercellene. Vi har testet prinsippet av fotokjemisk internalisering som hjelpemiddel for vaksiner (samarbeid med PCI Biotech, Oslo). Vi fant en økt aktivering av spesifikke CD8+ T celler mot et modellantigen i begge, in vitro og in vitro forsøk. Forsøk til delmålet er avsluttet og et manuskript har blitt utarbeidet. Påvirker HIV-infeksjon autofagi i T celler? I det siste året av prosjektet har det blitt etablert metoder for å analysere autofagi i T celler. Autofagi er en fysiologisk prosess som regulerer omsetningen av proteiner, organeller og næringsstoffer og kan påvirkes av virusinfeksjoner. Metodene skal brukes i videreføring av prosjektet til å studere hvordan HIV infeksjon påvirker autofagi i primære humane T celler. Antimykobakterielle T cellefunksjoner i HIV pasienter: Forskningsprosjektet har etablert protokoller for både isolering, kultivering, biobanking og måling av T celle effektorresponsen mot mykobakterier. Siden prosjektet videreføres, vil metodene i den nye 3-årige støtteperioden brukes til gjennomføring av en klinisk studie med HIV pasientmateriale fra St Olavs hospital. Studien er REK godkjent (2014/1507) og skal undersøke T cellefunksjoner og anti-mykobakterielle T celleresponser både hos nysmittede og hos behandlede HIV-pasienter. I tillegg har bidrag fra prosjektet resultert i medforfatterskap på flere publiserte manuskript. Fem mastergradsprosjekter har blitt gjennomført og avsluttet på prosjektet. Forskningsprosjektet fortsettes i en ny 3 årsperiode som forskerprosjekt 46056834 (Markus Haug). Prosjektet har etablert en rekke metoder som ikke har vært etablert ved IKM/CEMIR tidligere og som er verdifulle for flere prosjekter på instituttet og i samarbeidsprosjekter med St Olavs Hospital. Dette forskningsprosjekt har utvidet forskningen på medfødt immunitet og inflammasjon ved CEMIR/IKM med et prosjekt på adaptiv immunitet og T celleimmunologi. Det har de siste årene blitt mer og mer klart at inflammasjon og medfødt immunitet i stor grad påvirker det adaptive, spesifikke immunforsvaret. Den metodiske kompetansen og resultatene som ble oppnådd i dette forskerprosjektet kommer derfor til å være verdifulle bidrag til framtidig forskning ved CEMIR/IKM. Forskningsprosjektet har bidratt til å utvide forskning fra CEMIR/IKM til mer pasientnær klinisk forskning ved å etablere et samarbeid med St. Olavs Hospital. Samarbeidet styrker infeksjonsforskningen ved det RHF gjennom å initiere forskning på HIV-pasienter i Midt-Norge og undersøker hvordan det er mulig å opprettholde en tilnærmet normal immunrespons hos HIV pasienter som får antiretroviral over lang tid. Studien skal avsluttes og resultater publiseres i videreføring av prosjektet (forskerprosjekt 46056834, Markus Haug). Resultater fra studien kan ha betydning for RHF fordi den kan gi svar på spørsmålet om HIV terapien som brukes per i dag ved St. Olavs Hospital sikrer en tilnærmet normale T cellefunksjoner og sammensetning i HIV pasienter. I tillegg har basalforskningen i dette prosjektet bidratt til bedre forståelse av sykdomsmekanismer i mykobakterie-infeksjoner, sammenhengen mellom HIV og tuberkulose og utvikling av nye vaksinestrategier. Dermed har resultat fra prosjektet bidratt til NTNU/DMF sitt satsingsområde på global helse forskning.