Disease preventive effects of omega-3 PUFAs - influence on autophagy and implications in cachexia

Målet med dette prosjektet er å studere effekten av omega-3 fettsyrer på uttrykk av gener i ulike kreftcellelinjer (Caco-2, SW620, ARPE-19). Spesielt ønsker vi å studere induksjon av autofagi og betydningen av denne prosessen i kreft-relatert kakeksi. Resultater fra flere studier indikerer en invers sammenheng mellom inntak av flerumettede fettsyrer og kreft. Vi har gjennom en tid studert virkningen av flerumettede fettsyrer på ulike kreftcellelinjer og i dyremodeller, for å kartlegge molekylære mekanismer bak de observerte effektene. I publiksjoner fra dette arbeidet viser vi at omega-3 fettsyren dokosaheksaensyre (DHA) gir vekstinhibering og/eller død av flere ulike typer kreftceller, og vi har studert endring i genuttrykk etter DHA behandling i noen av de sensitive cellelinjene. Ett av genene som induseres tidlig i respons til DHA behandling er p62, et viktig protein involvert i den cellulære degraderingsprosessen autofagi. Cellen kan degradere cellulære proteiner og skadde organeller gjennom autofagi. Prosessen er bevart gjennom evolusjonen og er genetisk regulert. Det har i senere tid blitt klart at også lipider kan degraderes gjennom denne prosessen. En normalt fungerende autofagi bidrar til å bevare cellulær homeostase og dermed også normal funksjon av organer, vev og organismen som helhet. Autofagi kan induseres av metabolske og cytotoksiske stimuli men også av cellulær senescence, og økt autofagi er assosiert med akutte metabolske endringer og proteindegradering. Deregulert autofagi er blant annet forbundet med kreftutvikling. Tap av autofagi i hjerne, lever eller hjerte fører raskt til organsvikt med samtidig akkumulering av feilfoldede og dysfunksjonelle proteiner. Vi arbeider nå med å sammenligne genuttrykket mellom DHA-sensitive og DHA-resistente kreftceller i håp om å kartlegge signalspor og identifisere markører som kan forklare ulik respons overfor omega-3 fettsyrer. Kakeksi er en sykdomsassosiert tilstand karakterisert av uttalt vekttap, tap av muskelmasse, anemi, insulinresistens og ekstrem utmattelse. Kakeksi er assosiert med kreft og det er estimert at omtrent 20 % av kreftrelaterte dødsfall kan knyttes direkte til denne katabolske tilstanden. I noen av våre pågående prosjekter studerer vi om økt aktivering av autofagi er assosiert med kakeksi. Flere publikasjoner indikerer også at omega-3 fettsyrer kan ha en positiv effekt på kakektiske pasienter vurdert i forhold til både kliniske og biologiske parametere. Gjennom å sammenligne cellesignaliseringsspor i ulike kreftceller i dette studiet, sikter vi på å kunne finne ut om effekten av DHA for aktivering av autofagi også kan ha implikasjoner i forhold til kakeksi. Resultatene er enda ikke publisert, men et manuskript er innsendt til tidsskriftet "Autophagy" og et manuskript (Disease preventive effects of DHA in non-cancerous cells) er under utarbeidelse. Dataene vil danne grunnlag for flere artikler som også vil utgjøre delarbeid i flere ph.d. avhandlinger. Funn fra genekspresjons analyser vil kunne danne grunnlaget for identifiseringen av biomarkører som kan indikere hvorvidt omega-3 fettsyrer kan ha et potensiale i forebygging/behandling av kreft og kreft-relaterte tilstander som kakeksi.