Cellular Interactions with the Extracellular Matrix of Tumor Microenvironment

Cellular Interactions with the Extracellular Matrix of Tumor Microenvironment Målet med dette prosjektet er å kartlegge betydningen av extracellulær matrix (ECM) i forbindelse med kreftutvikling. Det er kjent at ECM kan påvirke og fremme kreftutvikling og ved å kartlegge dens sammensetning i ulike stadier av tumorutviklingen ønsker vi å forstå mekanismene bak dette. Extracellulær Matrix (ECM) består hovedsaklig av proteiner og finnes i omgivelsene til alle kroppens celler. ECMs viktigste rolle er å være reisverk til vev og organer, og det er den extracellulære matrixen som organiserer kroppens celler i ulike organer og vev. I tillegg til å holde cellene på plass er den extracellulære matrixen avgjørende for kommunikasjonen som foregår mellom cellene. Utover sin rolle som bindevev har ECM også en viktig rolle i forbindelse med kreftutvikling, ettersom mange av signalene som er dysregulert i kreft er med på å endre egenskapene til ECM og gjøre en kreftsvulst i stand til å invadere omkringliggende vev og metastasere. Tidligere studier av ECM har vært vanskelige på grunn av ECMs svært stabile og uløselige form. I samarbeid med en av verdens ledende grupper innenfor kreftforskning har vi utviklet en ny metode for å ekstrahere og analysere matrixens sammensetning, og vi er nå i ferd med å analysere data fra prøver av ECM fra ulike stadier av tumorutviklingen i en brystkreftmodell i mus. Vi har ekstrahert ECM fra tumorprøver og kartlagt sammensetningen av matrixen ved hjelp av massespektrometri. Denne metoden kan gi oss en detaljert beskrivelse av hva slags proteiner som finnes i matrixen til kreftprøvene samt relative mengder av de ulike proteinene. Ved å sammenligne resultatene med analyser av vevsprøver fra friske dyr kan vi identifisere nye mulige diagnostiske og prognostiske markører. Dette vil på sikt kunne gi oss sikrere diagnoser og eventuelt nye mål for utvikling av nye medikamenter. Vi har vist at høye nivå av ECM proteinet Npnt øker brystkreftcellers evne til å metastasere og vi har funnet ut at dette skjer via integrin-reseptorer på cellemembranen i mus. Vi jobber nå med å undersøke om Npnt kan ha en diagnostisk eller prognostisk verdi for brystkreft hos mennesker. Vi har identifisert et nytt ECM protein i flere ulike modellsystemer for brystkreft i mus og funnet ut at Npnt fremmer brystkreftcellers evne til å metastasere. Videre har vi vist at dette ser ut til å være mediert via integrinrespetorer på cellemembranen. Vi jobber nå med å undersøke om funnene som er gjort i mus har noen relevans for human brystkreft. Vi har gjennomført meta-analyser på allment tilgjengelig datamateriale; BreastMark (http://glados.ucd.ie/BreastMark/). Disse analysene benytter store mengder data fra genekspresjonsanalyser av brystkreftpasienter gjennomført av mange ulike uavhengige forskningsgrupper. Resultatene viser at høye nivåer av Npnt er korrelert med lavere overlevelse, og spesielt for parienter med Luminal B subtype. Det ser altså ut til å være en sammenheng mellom Npnt og overlevelse, og dette indikerer at våre funn kan ha relevans av diagnostisk og/eller prognostisk verdi. Videre kan man også se for seg at Npnt kan være et interessant mål for ny terapi.