Does botulinum toxin A make walking easier in children with cerebral palsy? A randomized placebo controlled multicenter trial
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46055600-37
- Ansvarlig person
- Siri Merete Brændvik
- Institusjon
- St. Olavs Hospital HF
- Prosjektkategori
- Korttidsprosjekt 2014
- Helsekategori
- Musculoskeletal, Neurological
- Forskningsaktivitet
- 6. Treatment Evaluation
Rapporter
Tildelingen fra FFU har utgjort en del av den totale finansieringen av WE studien; Walking Easier with cerebral palsy. Dette er en forskerinitiert dobbelblindet placebo kontrollert studie hvor forskningsspørsmålet er om injeksjoner med botulinum toxin A gjør det lettere for barn med cerebral parese å gå (jmf opprinnelig tittel Does botulinum toxin A make walking easier in children with cerebral palsy?). Annen finansiering er Helseforsk (2014) og flerårig midler gjennom Samarbeidsorganet (prosjekt 46060920). I tilleggg har prosjektet mottatt støtte fra FysioFondet og Nasjonalt nettverk for legemidler til barn (NorPedMed). Prosjektet var opprinnelig femårig (2015 - 2019), men det er nå forlenget til 2020 da rekrutteringen av deltagere har gått noe senere enn ønskelig og forventet. Det foreligger derfor ingen konkrete resultater fra studien per nå.
Midlene fra FFU (2014 - 2015) ble brukt i startfasen av studien; til planlegging, utvikling av metode samt piloter på testprosedyre. Dette har vært helt vesentlig for å kunne designe studien så optimalt som mulig samt få på plass alle nødvendige godkjenninger og kompetanse for å kunne tilfredstille de krav som stilles til en legemiddelstudie.
Kunnskapen som oppnås gjennom denne studien vil fylle flere viktige kunnskapshull når det gjelder bruk av botulinumtoxin A i behandlingen av gangproblem hos barn med cerebral parese. Evidensen er god på at behandlingen reduserer den økte spenningen i muskelen (spastisitet) som barn med cerebral parese har. Imidlertid er evidensgrunnlaget for en funksjonell effekt ikke tilstrekkelig, til tross for over 20 års bruk av medikamentet. I tillegg foreligger det heller ikke tilstrekkelig evidens for hva som er rett behandlingsintervall (varierer nasjonalt og internasjonalt fra 3 måneder til 12 måneder) og hva som er optimal dosering. Klinisk erfares også en stor variasjon på effekt av behandlingen.
Vår studie vil
1) kunne si noe om effekt på gangfunksjon over en tidsperiode på 6 måneder, målt med energikostnad under gange (hvor lett er det å gå?).
2) kunne si noe om det er behov for et kortere behandlingsintervall enn 6 måneder. Denne kunnskapen vil kunne redusere bruk av denne behandlingen, som er kostnadskrevende både rent pengemessig og også ressursmessig menneskelig for familiene og helsevesenet. I tillegg oppleves også behandlingen ofte ukomfortabel for barna.
3) Studien har også en arbeidspakke som går på å finne ut hva som karakteriserer de barna som responderer godt på behandlingen versus de som ikke responderer som ønskelig. Kunnskap om dette vil kunne gi en mer treffsikker behandling og dermed unngå unødvendig behandling.
Botulinum toxin A (BoNT-A) er de siste 20 årene blitt en etablert behandling av barn med spastisk CP, og i Norge får ca 60% av alle barn med spastisk CP slik behandling.Til tross for utstrakt bruk foreligger det per idag utilstrekkelig evidens for at injeksjoner med botulinum toxin A faktisk gjør det lettere for barn/unge med cerebral parese å gå.Gangvansker er vanlig hos barn med cerebral parese (CP) og i Norge blir ca 60 % av barna med cerebral parese (CP) behandlet med botulinum toksin A (BoNT-A), oftest i leggmuskulaturen. Behandlingsfrekvensen kan være opptil fire ganger per år. Behandlingen er dyr og ressurskrevende, og den kan oppleves som plagsom og smertefull for barna. Til tross for utstrakt bruk, er det begrenset støtte i forskningen for at BoNT-A bedrer funksjon, som for eskempel gangfunksjonen. Hovedmålet med denne studien er derfor å fremskaffe et bedre grunnlag for å avgjøre om BoNT-A faktisk bedrer gangfunksjonen. Helt spesifikt vil vi finne ut om injeksjoner med BoNT-A i leggmuskulaturen hos barn med CP faktisk gjør det lettere for barna å gå. Sekundært, men kanskje like viktig, ønsker vi å finne ut om injeksjoner med BoNT-A i) gjør at barna blir mer aktive, ii) får bedre gangkapasitet, iii) får mindre muskel skjelettsmerter, iv) gjør at barna/foreldrene opplever en bedring i utførelse av daglige aktiviteter. I tillegg har studien som mål å finne ut om noen barn responderer bedre enn andre barn på behandlingen, og hva som i tilfelle karakteriserer de barna som responderer godt. For å finne dette ut gjennomfører vi en randomisert dobbel- blindet placebo kontrollert studie, hvor barna deles i to grupper, hvor den ene gruppen får injeksjoner med BoNT-A ,mens den andre får injeksjoner med saltvann i leggmuskulaturen. Studien er industriuavhengig. Deltagerne er barn med CP, mellom 4 og 17 år, og hvor det er planlagt injeksjoner med BoNT-A i leggen. Fire helseforetak i Norge deltar i studien; St. Olavs Hospital (prosjekteier), Sykehuset i Vestfold, Universitetssykehuset i Nord-Norge og Oslo Universitetssykehus. Studien gjennomføres i samarbeid med NTNU (LBK og INB), og den har også i 2016 hatt et samarbeid med Norsk Nettverk for Legemidler til Barn. Per i dag er 17 deltagere rekruttert, 15 av disse er inkludert. Erfaringene så langt er gode; injeksjoner/testing tolereres godt av barna som deltar og tilbakemelding fra foreldre og barn på deltagelse er positiv. Totalt skal det rekrutteres 96 deltagere og det har i siste halvdel av 2016 vært jobbet aktivt inn mot lokale sykehus i de fire regionene for å øke rekrutteringen. I tillegg skal Haukeland Universitetssykehus innlemmes i studien fra januar 2017 for å øke rekrutteringsraten. Studien har også i 2016 blitt formidlet både nasjonalt og internasjonalt og protokollen er antatt for publisering i tidsskriftet Trials. Det er videre opprettet en hjemmeside hvor det fortløpende vil bli lagt inn nyheter og status for studien.
https://stolav.no/fag-og-forskning/forskning/we-studien
Botulinum toxin A (BoNT-A) er de siste 20 årene blitt en etablert behandling av barn med spastisk CP, og i Norge får ca 60% av alle barn med spastisk CP slik behandling.Til tross for utstrakt bruk foreligger det per idag utilstrekkelig evidens for at injeksjoner med botulinum toxin A faktisk gjør det lettere for barn/unge med cerebral parese å gå.Gangvansker er vanlig hos barn med cerebral parese (CP) og injeksjoner med botulinumtoksin A (BoNT-A) er en mye brukt behandling for å redusere gangproblemene. I Norge blir ca 60 % av barna med cerebral parese (CP) behandlet med botulinum toksin A (BoNT-A), oftest i leggmuskulaturen. Behandlingsfrekvensen kan være opptil fire ganger per år. Behandlingen er dyr og ressurskrevende, og den kan oppleves som plagsom og smertefull for barna. Til tross for en utstrakt bruk, er evidensgrunnlaget for en funksjonell effekt av BoNT-A utilstrekkelig
Målsetting: Hovedmålet med denne studien er derfor å bedre evidensgrunnlaget for en funksjonell effekt av BoNT-A, da spesielt på gangfunksjon. Primært søker studien å gi svar på om injeksjoner med BoNT-A i leggmuskulaturen hos barn med CP faktisk gjør det lettere å gå. Sekundært, om injeksjoner med BoNT-A i) gjør at barna blir mer aktive, ii) får bedre gangkapasitet, iii) får mindre muskel skjelettsmerter, iv) gjør at barna/foreldrene opplever en bedring i utførelse av daglige aktiviteter. I tillegg har studien også som mål å undersøke hva som karakteriserer de som responderer bra på behandlingen versus de som ikke responderer så bra.
For å besvare dette gjennomføres en randomisert dobbel- blindet placebo kontrollert studie, hvor barna som deltar tilfeldig trekkes til å få enten BoNT-A eller saltvann i leggmuskulaturen. Studien er industriuavhengig. Deltagerne er barn med CP, mellom 4 og 17 år, og hvor det er planlagt injeksjoner med BoNT-A i leggen. Fire helseforetak i Norge deltar i studien; St. Olavs Hospital (prosjekteier), Sykehuset i Vestfold, Universitetssykehuset i Nord-Norge og Oslo Universitetssykehus. Studien gjennomføres i samarbeid med NTNU og den har også et samarbeid med Norsk Nettverk for legemiddelutprøving på barn (Nettverket). Studien er godkjent av REK Nord og av Statens legemiddelverk, og den er registrert i Clinical Trials.gov.
Etter en planleggingsperiode på nærmere to år, startet rekruttering av deltagere 15. september 2015. Det vil være nødvendig å rekruttere 96 barn (48 per gruppe). Per januar 2016 er ti barn/foreldre forespurt og 8 av disse har sagt ja til å delta. Det forventes en rekrutteringsperiode på tre år. Formidling av studien er gjort både internt ved de deltagende helseforetak samt eksternt i løpet av 2015. Ekstern formidling; Poster ved den nasjonale CP konferansen i Oslo i januar, sammendrag publisert i Fysioterapeuten, nr 9 2015, muntlig presentasjon på Ortopedisk Høstmøte i Oslo, muntlig presentasjon på samling Nettverket og muntlig presentasjon ved Nasjonal Forskningskonferanse i Habilitering i Bodø, alle i oktober 2015. Publisering av studieprotokollen i internasjonalt fagfellevurdert tidsskrift er under arbeid og det er innsendt abstrakt til AACPDM 2016 (American Academy of Cerebral Palsy and Developmental Medicine).
Injeksjoner med botulinumtoksin A (Bont-A) er en mye brukt behandling hos barn med CP, men bevis for funksjonelle effekter er mangelfull. Klinisk ser en store variasjoner i respons mellom individer. Målet med denne studien er derfor å øke undersøke om Bont-A faktisk gjør det lettere for barn med cerbral parese å gå.I Norge blir ca 60 % av barna med cerebral parese (CP) behandlet med botulinum toksin A (BoNT-A), oftest i leggmuskulaturen. Behandlingsfrekvensen kan være opptil fire ganger per år. Behandlingen er dyr og ressurskrevende, og den kan oppleves som plagsom og smertefull for barna. Moderne behandling av CP har som overordnet mål å øke aktivitet og deltagelse, i tillegg til å bedre muskelfunksjonen. På denne bakgrunn er det ikke tilstrekkelig at BoNT-A reduserer spastisiteten i leggmuskulaturen. Det overordnede målet bør være at behandlingen også har positiv effekt på gangfunksjonen. Slik effekt vil gi bedre mulighet til å delta på aktiviteter som er meningsfulle for barnet. Evidensen for at BoNT-A injeksjoner har slik effekt er imidlertid utilstrekkelig. Hovedmålet med denne studiener derfor å undersøke om injeksjoner med BoNT-A bedrer gangfunksjonen. I tillegg ønsker vi å frembringe ny kunnskap som gjør at BoNT-A behandlingen kan bli mer individualisert. Vår hoved hypotese er at injeksjoner med BoNT-A i leggmuskulaturen vil gjøre det lettere å gå, målt som redusert energiforbruk ved gange. Dette vil bli undersøkt i en randomisert dobbel- blindet placebo (saltvanns injeksjoner) kontrollert multisenter studie. Før og etter behandling vil energiforbruk under gange, daglig aktivitet (aktivitetsmonitor) og balanse bli undersøkt.
Det var planlagt oppstart i januar 2014, men planleggingen har tatt noe lengre tid slik at oppstart blir i mars 2015. Dette skyldes flere forhold;
1 Grunnet bruk av placebo blir studien å regne som en legemiddelstudie. Dette setter spesielle krav til planlegging og gjennomføring basert på retningslinjer om Good Clinical Practice (GCP). I tillegg må studien godkjennes av Statens legemiddelverk.
2 Studien er en multisenter studie og oprinnelig var det foruten St. Olavs Hospital, Sykehuset i Tønsberg (SiV) som var deltager. Da det er planlagt å inkludere et større antall barn enn opprinnelig tenkt, er det inkludert ytterligere to senter; Rikshospitalet i Oslo (OUS) og Univeritetssykehuset i Tromsø (UNN).
Spesifikt arbeid gjort i 2014; Utarbeding av prosedyrer iht GCP, utarbeidelse av protokoll og søknad inn mot statens legemiddelverk, endringsmelding inn mot forskningsetisk kommite. Skriving av søknader for fullfinansiering av studien (Samarbeidsorganet Helse Midt Norge/NTNU og flerregionale midler gjennom helseforsk.
Midlene gitt fra Felles Forskningsutvalg er i 2014 brukt til å lønne en vitenskapelig assistent for å utarbeide protokol på studien hovedutfallsmål; energiforbruk under gange, samt gjøre pilot-testing på denne. Denne protokollen er nå på plass og ferdig testet.
Status per februar 2015:
Studien er godkjent av forskningsetisk kommite (Nord), protokollen er under behandling hos Statens legemiddelverk og svar ventes ila februar. Fire senter inngår i studien (St. Olavs Hospital, OUS, SiV og UNN). Planlagt oppstartsmøte i slutten av mars 2015.
Studien er presentert som poster ved den nasjonale årlige CP konferansen (Oslo).
Studien er tildelt midler gjennom Samarbeidsorganet Helse Midt-Norge/NTNU (Fri prosjektstøtte) samt gjennom Helseforsk, tilsammen nærmere 21 mill. Den regnes derfor for å være fullfinansiert slik den er planlagt gjennomført idag.
Vitenskapelige artikler
Brændvik SM, Roeleveld K, Andersen GL, Raftemo AE, Ramstad K, Majkic-Tajsic J, Lamvik T, Lund B, Follestad T, Vik T
The WE-Study: does botulinum toxin A make walking easier in children with cerebral palsy?: Study protocol for a randomized controlled trial.
Trials 2017 Feb 06;18(1):58. Epub 2017 feb 6
PMID: 28166806
Deltagere
- Ingvild Storheil Prosjektdeltaker
- Torarin Lamvik Prosjektdeltaker
- Ånen Aarli Forsker
- Rannei Sæther Postdoktorstipendiat
- Yngvild Gagnat Doktorgradsstipendiat
- Anne Elisabeth Ross Raftemo Doktorgradsstipendiat
- Guro Lillemoen Andersen Forsker
- Ellen Marie Bardal Postdoktorstipendiat
- Kjersti Ramstad Forsker
- Siri Merete Brændvik Forsker
- Jasmina Majkic-tajsic Prosjektdeltaker
- Karin Roeleveld Forsker
- Torstein Vik Prosjektleder
- Bendik Lund Prosjektdeltaker
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU