eRapport

Prognostiske faktorer i hjernesvulster

Prosjekt
Prosjektnummer
46055600-39
Ansvarlig person
Sverre Helge Torp
Institusjon
NTNU, LBK
Prosjektkategori
korttidsprosjekt 2014
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2016
Prosjektet har i prinsippet dreid seg om tre problemstillinger: i) proliferasjonsstudier i gliomer, ii) vekstfaktorreseptorekspresjon i meningeomer og iii) proliferasjonsstudier i meningeomer. Disse studiene er utført på vevssnitt på operasjonsmateriale ved hjelp av immunhistokjemi.Ang. prosjekt i) Proliferasjonsstuider i gliomer. Det er blitt gjort en samlingsstudie av ulike hjernesvulster med bruk av den vanligste proliferasjonsmarkøren, Ki67/MIB1, som ble publisert i 2014 (1). Hovedresultatet her var at i samtlige hjernesvulster var det økende proliferativ aktivitet med økende malignitetsgrad, men det overlapp av indeksverdier mellom de ulike gruppene, så proliferasjonsmarkøren ikke kan brukes uten at det skjeles til andre forhold (mikrofunn, rtg. funn osv.). I astrocytomer grad II og III har forskerlinjestudent Rosilin K. Varughese undersøkt disse svulstene med proliferasjonsmarkørene mitosin, fosfohiston, survivin og DNA topoisomerase II. Resultatene viste positiv korrelasjon mellom de ulike proliferasjonsmarkørene, og at de hadde prognostisk verdi med tanke på både residiv og total overlevelse. Dette er endt opp i to artikler (2,3) og en doktorgrad høsten 2016. Ang. prosjekt ii) Vekstfaktorreseptoreksepresjon i meningeomer. Forskerlinjestudent Magnus B. Arnli har i sitt forskningsarbeide på meningeomer undersøkt disse med antistoffer mot vekstfaktorreseptorene EGFR og HER2 (mot ytre og indre domene samt aktivert form), totalt ca. 190 kasus. Disse kasusene er det laget vevsmatriser av (eng. tissue micro array). Funnene har vist at det er økt ekspresjon av disse reseptorproteinene med økende malignitetsgrad, og at reseptorene er i aktivert form i de fleste av svulstene. Derimot hadde ikke funnene noen signifikant prognsostisk verdi, d.v.s. gav ingen informasjon om risiko for residiv. Artikkelen om EGFR og meningeomer er sendt for vurdering for publikasjon i et internasjonalt tidskrift, mens artikkelen om HER2 er under skriving. Ang. prosjekt iii) Proliferasjonsstudier i meningeomer. I dette prosjektet ble de samme meningeomene undersøkt med proliferasjonsmarkørene "mini-chromosome maintenance-7 protein" (MCM7) og fosfohiston. Problemstillingen her er at blant benigne meningeomer, så vil opptil 25 % residivere. Formålet med studien var da om noen av disse markørene med sikkerhet kunne identifisere disse svulstene. Resultatene har endt opp med to studier (4, 5) der disse to markørene signfikant påviste slike mer aggressive meningeomer. Det var dog overlapp av indeksverdier, slik at vurderingen av disse funnene må relateres til andre kliniske parametre. (1) Skjulsvik AJ, Mørk JN, Torp MO, Torp SH. Ki-67/MIB-1 immunostaining in a cohort of human gliomas. Int J Clin Exp Pathol. 2014 Dec 1;7(12):8905-10. (2) Varughese RK, Lind-Landström T, Habberstad AH, Salvesen Ø, Haug CS, Sundstrøm S, Torp SH. Mitosin and pHH3 predict poorer survival in astrocytomas WHO grades II and III. J Clin Pathol. 2016 Jan;69(1):26-34. (3) Varughese RK, Skjulsvik AJ, Torp SH. Prognostic value of survivin and DNA topoisomerase IIa in diffuse and anaplastic astrocytomas. Pathol Res Pract 2016 (in press) (4) Winther TL, Arnli MB, Salvesen Ø, Torp SH. Phosphohistone-H3 proliferation index is superior to mitotic index and MIB-1 expression as a predictor of recurrence in human meningiomas. Am J Clin Pathol. 2016 Oct;146(4):510-20 (5) Winther TL, Torp SH. MCM7 expression is a promising predictor of recurrence in patients surgically resected for meningiomas. J Neurooncol. 2016 Nov 21. [Epub ahead of print)
2015
Meningeomer og gliomer er de vanligste hjernesvulstene hos mennesker. Prognosen er generelt usikker, og svulstene har stor tendens til gjenvekst og å bli mer malign over tid. Prosjektet går således ut på å finne markører i svulstvevet som kan idenfisere de opererte pasientene som har økt risiko for dette.Midlene har gått til flere delprosjekt. I et prosjekt har midlene vært benyttet for immunhistokjemiske analyser av svulstvev av typen astrocytomer for å påvise et mutert kreftprotein, mutert isocitrat-dehydrogenase 1 (IDH1). Dette muterte proteinet uttrykkes i mange kreftceller i disse svulstene. Det er assosiert med bedre prognose enn der proteinet er intakt. Mange studier er påkrevet for å verifisere disse dataene, og vår relativt store studie som sendes til et internasjonalt medisinsk tidsskrift nå, underbygger disse observasjonene. IDH1-dataene er også undersøkt mhp. relasjon til markører som er assosiert med hvor raskt hjernesvulsten vokser, bestemt ved hjelp av såkalte proliferasjonsmarkører med antistoffer rettet mot antigener uttrykt i celledeling. Det viser seg at IDH1-status har høyere prognostisk signfikans enn proliferasjonsmarkører. Mikroskopisk kan det også være vanskelig å skjelne mellom tumorceller og ikke-tumorceller. Mer presist, mellom hjerneceller av typen astrocytter, som utgjør en stor del av hjernens støtteceller, og tumorceller som utgår fra disse, og som danner astrocytomer. IDH1 har vi vist ikke uttrykkes i ikke-neoplastiske astrocytter, og denne forskjellen kan man dra nytte av i diagnostikken på såkalt arrvev i hjernen, gliose. Skjelne mellom dette arrvevet, denne gliosen, og tumorvev, astrocytom, kan være meget krevende. IDH1 uttrykkes ikke i normale hjerneceller eller reaktive astrocytter (som danner arrvevet). Denne diskrepansen mellom reaktivt hjernevev, gliosen, og tumorvevet, astrocytomet, kan så anvendes diagnostisk, og disse dataene skriver vi på nå. Det har også vært gjort studier på proliferasjonsmarkører i astrocytome. Dess flere tumorceller som er positive for disse markørene, dess flere tumorceller er i deling, og det er på generell basis assosiert med dårligere prognose. I en nylig publisert studie har vi påvist at markørene mitosin og fosfohiston (phh3) er bedre prognostikatorer enn den etablerte markøren Ki67/MIB-1. På hjernesvulster av typen meningeomer har vi undersøkt histokjemisk forekomsten av kreftproteinene EGFR og c-erbB2. Slike data på meningeomer er sparsomme og sprikende. Vi har derfor undersøkt et stort antall slike svulster med ulike typer antistoffer mot disse kreftproteinene, og visse varianter av disse kreftproteiene har vist seg å ha prognostisk og diagnostisk verdi. Det har også vært rapportert at økt gendose av c-erbB2 er assosiert med økt malignitet, men våre hybridiseringsanalyser (undersøkelser på genmateriale) har ikke kunne bekrefte dette. Den ene av disse studiene er nå til vurdering med hensyn på publikasjon, den andre er under skriving. Videre har vi undersøkt den prognostiske verdien av proliferasjonsmarkører på meningeomer, og og også her hadde fosfohiston (phh3) bedre prognostisk verdi enn etablerte markører som Ki67/MIB-1. Denne studien er nå sendt til et medisinsk tidskrift for vurdering mhp. publikasjon. Midlene har således blitt benyttet på solide studier som det nå arbeides med skal bli publisert.
2014
Pasienter med hjernesvulst har i prinsippet like dårlig prognose nå som for 20-30 år siden til tross for bedret diagnostikk, kirurgi og kreftbehandling. Videre forskning er derfor absolutt nødvendig. I dette prosjektet gjøres det undersøkelser på markører som kan ha prognostisk og diagnostisk verdi for disse pasientene.All diagnostikk av hjernesvuster skjer ved patologiske laboratorier på universitetssykehus og er et spesialistarbeid der vevssnitt fra svulstvevet undersøkes mikroskopisk av patologer. Denne diagnostikken kan være meget krevende. Ved en slik mikroskopisk undersøkelse vil patologen kunne angi type svulst og om den er lav eller høygradig malign. Til bruk i denne mikroskopiske diagnostikken kan man anvende ulike fargeteknikker på vevssnittene, og ulike markører kan si noe om type svulst, hvor fort svulsten deler seg osv. Når det gjelder celledelingshastighet, er det generelt slik at dess fortere kreftcellene deler seg, prolifererer, dess dårligere er prognosen. Vi har sett på en slik fargemetode med bestemmelse av et slikt protein som finnes i celler som deler seg, Ki67-antigen, og sett på vekstindeksen i høy og lavgradige maligne hjernesvulster av typen astrocytomer. Et eksempel på bruk av dette er følgende: om det er sparsomt tumorvev som er operativt fjernet, slik at den mikroskopiske undersøkelsen er usikker mhp. om astrocytomet er svært malignt eller ikke. Da kan en slik Ki67-bestemmelse være til hjelp, og følgelig bidra til at pasienten får optimal behandling og oppfølging. Noen resultatene fra dette arbeidet er nylig publisert i et internasjonalt patologitidskrift (AJ Skjulsvik et al, 2014). RK Varughese har anvendt andre proliferasjonsmarkører på astrocytomer og gjort lovende funn slik at man kan vurdere om andre markører enn Ki67 også kan brukes i diagnostikken. Hennes resultater vil bli publisert i løpet av året. En annen problemstilling er at det kan være vanskelig å skjelne mellom kreft av typen astrocytom og sykelige forandringer i hjernen som ikke er tumorvev. Her har vi undersøkt en rekke andre proliferasjonsmarkører, og disse dataene holder vi nå på og analyserer (AJ Skjulsvik). Vi ser også på sammenhengen mellom veksthastighet vurdert på røntgen (MR) og i vevssnitt ved Ki67-farging på høygradig maligne astrocytomer, såkalte glioblastomer. Dette er også data som vi nå holder på å analysere (VE Mikkelsen). Viktig i vekst av hjernesvulster er også såkalte vekstfaktorreseptorer, spesielt epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR). Dette er en cellemembranreseptor med en del stikkende ut av tumorcellen og en del inni cellen. Vi har sett på disse forholdene i en annen type hjernesvulst utgått fra hjernehinnene, såkalte meningeomer, og MB Arnli har funnet lavere uttrykk av den ytre delen enn den indre. Disse interessante funnene holder vi nå på med å skrive om, og vi kommer til å forfølge disse dataene videre. I astrocytomer forekommer også flere molekylærgenetiske forandringer, og vi har fokusert på to slike: mutasjoner i IDH1-genet (isocitrat-dehydrogenase type 1) og såkalt metyleringsstatus av genet for MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase). IDH1-mutasjon er rapportert å forekomme i de kreftcellene som danner astrocytom men ikke i de friske cellene. Vi undersøker nå et større materiale der vi sammenlikner fargeresultater i astrocytomer og hjernevev med sykelige forandringer men ikke tumor (AJ Skjulsvik). På det samme materialet tester vi nå også ut MGMT-forandringer for å se hvor spesifikke disse forandringene er i svulstvev, dvs. i astrocytomer.
Vitenskapelige artikler
Winther TL, Torp SH

MCM7 expression is a promising predictor of recurrence in patients surgically resected for meningiomas.

J Neurooncol 2017 02;131(3):575-583. Epub 2016 nov 21

PMID: 27868157

Winther TL, Arnli MB, Salvesen Ø, Torp SH

Phosphohistone-H3 Proliferation Index Is Superior to Mitotic Index and MIB-1 Expression as a Predictor of Recurrence in Human Meningiomas.

Am J Clin Pathol 2016 Oct;146(4):510-20.

PMID: 27686177

Varughese RK, Lind-Landström T, Habberstad AH, Salvesen Ø, Haug CS, Sundstrøm S, Torp SH

Mitosin and pHH3 predict poorer survival in astrocytomas WHO grades II and III.

J Clin Pathol 2016 Jan;69(1):26-34. Epub 2015 jul 17

PMID: 26188054

Varughese RK, Lind-Landström T, Habberstad AH, Salvesen Ø, Haug CS, Sundstrøm S, Torp SH

Mitosin and pHH3 predict poorer survival in astrocytomas WHO grades II and III.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015 Aug 10. Epub 2015 aug 10

PMID: 26260351

Skjulsvik AJ, Mørk JN, Torp MO, Torp SH

Ki-67/MIB-1 immunostaining in a cohort of human

Int J Clin Exp Pathol 2014;7(12):8905-8910

Doktorgrader
Rosilin Kotakkathu Varughese

Prognostic and diagnostic markers in astrocytomas WHO grade II and III

Disputert:
oktober 2016
Hovedveileder:
Sverre H. Torp
Deltagere
  • Rosilin Kotakkathu Varughese Prosjektdeltaker
  • Anne Jahrstein Skjulsvik Doktorgradsstipendiat
  • Theo L. Winther Prosjektdeltaker
  • Magnus Bossum Arnli Prosjektdeltaker
  • Vilde Elisabeth Mikkelsen Prosjektdeltaker
  • Sverre Helge Torp Prosjektleder
  • Anne Jarstein Skjulsvik Doktorgradsstipendiat
  • Vilde E. Mikkelsen Doktorgradsstipendiat
  • Rosilin K. Varughese Doktorgradsstipendiat
  • Anne J. Skjulsvik Doktorgradsstipendiat
  • Magnus B. Arnli Doktorgradsstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern  -  Informasjonskapsler