Bioavailability and effect of a new nasal formulation of naloxone relative to intramuscular naloxone administration.
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46055600-41
- Ansvarlig person
- Ola Dale
- Institusjon
- NTNU, ISB
- Prosjektkategori
- korttidsprosjekt 2014
- Helsekategori
- Injuries and Accidents
- Forskningsaktivitet
- 5. Treatment Developement
Rapporter
Dette prosjektet er en del av det større prosjektet Nasalt nalokson: produktutvikling og klinisk utprøving. Prosjektnummer: 46084200.
Dette delprosjektet er nå i avslutningen, med alle studier avsluttet, nå i analysefasen og forventet publisert i 2016.
Målene i denne studien har vært å sammenlikne farmakologien til heroinmotgiften nalokson gitt som nesespray og som injeksjon. Den har målt både farmakokinetikk: hvor mye medisin som blir tatt opp i blodstrømmen, og hvor raskt dette skjer samt målt farmakodynamikk- hvilken effekt kan måles ved de to administreringsmåtene og måle forskjeller på disse.
Studien ”Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a new formulation of nasal naloxone for pre hospital use” Protocol Identification Number: OPI-14-001 EudraCT Number: 2014-001465-27 Ble gjennomført på forskningsposten på St Olav våren 2015, og var en overkrysningsstudie med 12 friske frivillige med til sammen fire studiebesøk.
De fikk nalokson 0,8 mg intranasalt ved et besøk og samme dose intramuskulært et annet. For å kunne måle effekt av nalokson, må forsøkspersonene være påvirket av et opioid (morfin/heroinlignende stoff). I begge behandlingsbesøkene fikk de derfor remifentanilinfusjon- et sterkt Opioid/morfinstoff- og målt serumkonsentrasjon av nalokson, endringer i pupillestørrelse og endringer i smerteterskel.
Hovedfunn:
Farmakokinetikk
Relativ biotilgjenglihet IN/IM nalokson: 74.7 %.
Høyeste konsentrasjon Cmax (ng/ml)IN: 1,6 (1,3-2,0) og IM 3,6 (2,6-4,7)
Tid for høyeste konsentrasjon T max (minutter): IN 28 (22-34) og IM 7,75 (5,0-10,5)
(95% konfidensintervall)
Farmakodynamikk:
Disse varablene er noe vanskelige å presentere uten figur. Smerteterskemodellen viste seg å være dårlig egnet til å vise forskjell, og vil ikke bli presentert.
Pupilleendring derimot viste klare og statistisk signifikante endringer mellom de to gruppene. Beregnet i mixed model analyse viser vi her forskjell i pupillestørrelse. Dette viser størrelsen på pupillene på målepunktene mellom 5 og 35 minutter etter at det ble gitt nalokson.
tid IM estimat IN estimat diff P-value
5 3.6083 2.85 0.7583 0.0057
10 4.0167 3.0667 0.95 0.0005
15 4.383 3.125 1.258 0
20 4.1833 3.3583 0.825 0.0026
25 4.1167 3.3417 0.775 0.0047
30 4.2167 3.6083 0.6083 0.0264
35 4.1083 3.5667 0.5417 0.0481
Kort sagt: Forskejller i farmakokinetikk ble reflektert i farmakodynamikken
Faglig utbytte:
Nasal nalokson er internasjonalt et ganske ”hot topic”. Overdoser fra opioider er et voksende problem, i Norge dør årlig ca 250, og i USA er tallet knapt 17.000 for opioider foreskrevet fra leger. Nalokson har vært brukt som motgift i over 40 år, men kun de siste år administrert gjennom nesen. Det er gjort svært lite klinisk farmakologisk forskning på nalokson som nasalt preparat. Vi har ikke sett at nasal naloskons farmakodynamikk er undersøkt før.
Både i Norge og gjennom WHO anbefales eller prøves nalokson ut nasalt. WHO skriver i sin rapport: ”Community management of opioid overdose” at sprøsmålet ”…the optimal dosing and formulation for the intranasal route of administration. This could be addressed by a pharmacokinetic study and tested in a RCT.” Svarene ovenfor er i stor grad det som etterspørres her.
Utbytte for pasientgrupper:
Bare i Oslo er det ca 1000 ambulanseutrykninger i året til noen som har fått pustestans og nærmer seg hjertestans på grunn av heroin. På landsbasis dør 250 mennesker årlig. Helsedirektoratet har gjennom sin handlingsplan ”Nasjonal overdosestrategi 2014-2017
«Ja visst kan du bli rusfri – men først må du overleve»” satt fokus på problemet. Her er nasal nalokson et sentralt virkemiddel. Det pågår et prosjekt i Oslo og Bergen med utplasring av en sprayløsning som ikke er spesiallaget for nesedosering. H.dir beskriver i vedlegg 5 NTNU sin nesespray.
Overdoseoffere er en marginalisert og underprioritert pasientgruppe. De har stor sykelighet og høy dødelighet, og vårt studie gir kunnskap som kan bergene den styrken og dosen av nalokson som må til får å få en medisin som virker like godt som dagens injeksjonsbehandling
Publisering og formidling:
per januar 2016 er resultene ikke publisert
De er derimot presentert som abstract ved
1: National Addictions Centre, King´s College, London
2: Norske anestesiologisk Høstmøte, oktober 2015, Oslo
3: Vintermøte, Norsk Selskap for Farmakologi og Toksikologi, januar 2016
Dette prosjektet har to sentraleelementer:
1: Innovasjon av et ny formulering av nalokson for administrering gjennom nesen.
Fra den spede oppstarten i 2008 har nå prosjektet ført til et samarbeid med farmasøytisk industri, og kontrakt (samarbeidsavtale og lisenieringssavtale)er under inngåelse mellom industir og NTNU/ Technology Transfer Office (TTO). Legemiddelutvikling er svært krevende, akademisk såvel somregulatorisk. Vi har mål om sammen med industrien bringe den nasale naloksonen helt til Markedsføringstillatelse fra Statens Legemiddelverk. Dette er forskningsbasert nyskaping og innovasjon i form av utvikling av en ny formulering av en gammel medisin. Ikke minst er det innivasjon innenfor Akuttemdisinen, et forskningssvakt område.
2: Endre behandlingen av akutte morfinstoffoverdoser utenfor sykehus.
Overdoser, spesielt heroin, har både en stor mennesklig kostnad, men er også en stor belastning på helsevesenet, spesielt prehospitale tjenester. Det er et livstruende tilstand, og uten gjenkjennelse av symptomene og rask administrering av motgift er det kun minutter før pasienten før hjertestans. En nasal formulering av nalokson som kan administreres at andre en trenet helsepersonell vil kunne kutte tiden til motgiftbehandling betraktelig. Dette fordrer selvsagt at medisinen som gis er kvalitetssikret og at vi er sikre på at den fungerer minst like godt som dagens injeksonsbehandling. Vår studie omhandler på nettopp disse spørsmålene. Implementering av et nytt produkt og behandlingsmetoder følger etter dette, men med den pågående nasjonale satsingen er dette etterspurt.
Overdoser med heroin o.l. tok 248 liv i Norge i 2012. Mange flere ble behandlet akutt av ambulansefolk med motgiften nalokson gitt som injeksjon. Pasientene er vanskelige å stikke, det er risiko for blodsmitte og oppvåkingen kan bli for brå. Vi tester nå en egenutviklet nesespray for å bedre behandlingen - og gi legfolk mulighet for å gi preparatetProsjektet “ Bioavailability and effect of a new nasal formulation of naloxone relative to intramuscular naloxone administration» følger opp prosjektet «Biotilgjenglighet av en ny nasal nalokson formulering for akutt medisinsk bruk» som omhandlet den første kliniske utprøvingen av den nye formulering av heroinmotgiften nalokson gitt som nesespray (Kfr egen rapport). Begge inngår i et et større utprøvingsprosjekt kalt «Nasal naloxone in prehospital treatment of opioid overdose». Kfr. egen rapport om dette til Samarbeidsorganet.
PhD kandidat Arne Skulberg (anestesilege) og forskerlinjestudent Ida Tylleskär arbeider på prosjektet.
Det er etablert intensjonsavtale med det norske farmasøytiske firmaet Farma Holding(v/den Norske Eterfabrikk) om å søke å utvikle produktet kommersielt.
Prosjektet (REK 2014/740) er en kombinert (PK/PD) farmakokinetikk (PK)/-farmakodynamikk (PD) studie i friske frivillige utsatt for et opioid. Designet er toveis, randomisert overkryssingsstudie i 12 deltakere. Intramuskulært nalokson (0.8mg) blir sammenlignet med intranasalt nalokson (0.8 mg, gitt med Aptar unidose,0.1 ml av 8 mg/ml løsning).
Det er hittil ikke publisert studier som sammenligner nasal og intramuskulær farmakokinetikk (PK) av nalokson. Studien er også en pilot for en endelig PK studie som skal legge grunnlaget for at industrisamarbeidspartner skal kunne søke om markedsføringstillatelse
PD delen gjøres som følger: Under pågående, stabilisert opioidinfusjon (remifentanil) blir nalokson gitt nasalt eller intramuskulært. Virkningen måles ved pupillometri og smerteterskelmåling. Pupillometri er et anerkjent mål for opioiders virkning og nalokson moteffekt. Vi har erfaring med bruk av metoden. Nalokson selv endrer ikke smerteterskel men reduserer varmeutløst smerteterskel hos individer som er eksponert for remifentanil. Vi har erfaring med denne metoden gjennom vårt samarbeid med professor Trond Sand.
Studien startet opp i januar 2015. Pr 4. februar har vi inkludert 12 deltagere og gjennomført 11 av 24 studiebesøk. Serumanalysene av nalokson gjøres fortløpende, og resultatene ventes nå i vår. Planlegges publisert i 2015.
Erfaringene med denne studien er gode, logisitikken på Forskningsposten har vært helt sentral, vi bruker den på linje med en intensivavdeling og gir deltagerne remifentanil- et sterkt opioid. Protokollen for dette er kjent fra tidligere. Sammenliknet med tidligere forsøk viste remifentanildosen på 2,5 ng/ml TCI å være for høy for å få gode pupillometrimåleinger, og vi har redusert dosen i 2/3 av deltagerne. Dette er sendt som endringsmelding og protokollamendment både til REK og SLV og godkjent på kort tid.
Deltagere
- Trond Sand Prosjektdeltaker
- Ida Karin Tylleskär Prosjektdeltaker
- Turid Nilsen Prosjektdeltaker
- Sissel Skarra Prosjektdeltaker
- Ola Dale Prosjektleder
- Arne Kristian Skulberg Doktorgradsstipendiat
- Sindre Mellesmo Prosjektdeltaker
- Ida Tylleskär Prosjektdeltaker
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU