Cancer cachexia

Kreftkakeksi forekommer hos mange kreftpasienter. Tilstanden er assosiert med avmagring, kraftløshet, nedsatt allmenntilstand og dårlig ernæringsstatus. Kakeksi resulterer i redusert livskvalitet, dårlig respons på behandling og høy dødelighet. I dag fins det ingen klinisk relevante biomarkører eller målrettet behandling. Lite er kjent rundt de involverte molekylære mekanismene, men forstyrrelser i lipidmetabolismen har blitt vist å være en tidlig hendelse i utviklingen av kakeksi som kan bidra til både fett- og muskeltap. Prosjektets mål har vært å øke forståelsen av de molekylære mekanismene som er involvert i kreftfkakeksi og indentifisere mål for forebygging og effektiv behandling. Det er gjennomført ELISA-målinger av nivået av potensielle biomarkører for lipolyse og inflammasjon i blod fra pasienter fra Midt-Norsk Lungekreftbiobank (n=59) og pre-MENAC studien (n=46, hvorav 40 har 2 prøvetidspunkter). Pre-MENAC studien er en randomisert studie hvor man studerte gjennomføringen av en multimodal intervensjon hos kreftpasienter bestående av ernæringsråd, næringsdrikker med omega-3 fettsyrer, treningsprogram og anti-inflammatorisk behandling. Inkluderte pasienter hadde ikke-kurativ lunge- eller pancreaskreft og skulle starte kjemoterapi. Målingene har krevd en del uttesting og optimalisering, samt organisering og preparering av prøver. Målte faktorer er: Zn-alpha 2-glycoprotein (ZAG), tumor nekrose faktor alpha (TNFa), interleukin 1 beta (IL-1b), IL-6 og adiponectin. Resultatene viser stor variasjon i nivå av IL-6, ZAG1, adiponectin og TNFa mellom pasientene, mens IL-1b ikke var detekterbar. Resultatene samholdes med relevante kliniske data. Nedbryting av fettvev (lipolyse) har vist seg å være en tidlig hendelse i kreftfkakeksi. Vi har benyttet et assay hvor lipolyseinduserende aktivitet i blodserum er målt ved å eksponere adipocytter i kultur for blodserum fra kreftpasienter fra Midt-Norsk Lungekreftbiobank (n=59) og pre-MENAC studien (n=46). Frie fettsyrer og glyceol har blitt målt i serumet før og etter eksponering og endringen i glycerolnivå vil bli brukt som mål på lipolyseinduserende effekt. Det arbeides nå med å sammenstille resultatene med informasjon om vekttap, målinger av potensielle biomarkører og forholdet mellom muskel- og fettvev målt ved CT-scan. Nyere forskning har vist at "bruning" av hvitt fettvev kan være en relevant metabolsk endring ved kreftkakeksi, noe som medfører energitap ved termogenese. To faktorer som er funnet å indusere bruning er IL-6 og parathyroidea related protein (PTHrP). Blodnivået av IL-6 har blitt målt og måling for PTHrP vil bli ferdigstilt i 2016. Resultatene vil bli samholdt med relevante kliniske data for å se om disse faktorene kan fungere som biomarkører for kakeksi. Det er gjennomført omfattende geneskpresjonsanalyser for å undersøke endring i genuttrykk i humane adipocytter etter eksponering for blodserum fra kreftpasienter med/uten kakeksi (pre-MENAC, n=46), og friske personer (n=4). Forsøkene kan potensielt indikere hvilke biologiske spor som er involvert i feks lipolyse og bruning av fettvev ved kakeksi. Forsøkene krever omfattende dataanalyser og skjer i samarbeid med bioinformatikere ved Genomics core facility, Institutt for kreftforskning, NTNU. Innledende analyser tyder på at blodprøvene har ulik evne til å endre genkepsresjonsmønsteret til adipocytter, men det er for tidlig å si noe innvolverte molekylære spor. Resultatene samholdes med nivå av IL-6, PTHrP, vitamin D og kalsium, samt data på vekttap. Prosjektet er knyttet opp mot prosjektnr. 46056702 "Fat loss in cancer cachexia -exploration of lipolytic factors as potential targets for prevention and effective therapeutic treatment". Avdelingsingeniøren har i tillegg til å bidra til den eksperimentelle forskningen også hatt ansvar for mottak og organisering av prøver, innkjøp til prosjektet og vedlikehold og drift av laboratorie og instrumentering. Forskningsresultater forventes publisert i løpet av 2016. Dersom noen av de undersøkte potensielle biomarkørene for kreftkakeksi viser seg å korrelere med kliniske målinger eller observasjoner, så håper man at disse biomarkørene kan bistå diagnostiseringen av, og bidra til en mer målrettet behandling av kakektiske kreftpasienter.