Genetics and abdominal aortic aneurysm in the HUNT population
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46055600-76
- Ansvarlig person
- Linn Åldstedt Nyrønning
- Institusjon
- St. Olavs Hospital HF
- Prosjektkategori
- Korttidsprosjekt 2014
- Helsekategori
- Cardiovascular
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology, 3. Prevention
Rapporter
Tildelingen av støtte til dette prosjektet har muliggjort en genetiske analyse av nesten 1000 AAA-pasienter i HUNT, og disse er sammenlignet med en bakgrunnspopulasjon på ca 60 000 individer. AAA er en sykdom med en stor grad av arvelighet, som ikke er avdekket ennå. AAA og genetikk er aldri studert i HUNT tidligere. Tidligere studier tyder på at forekomsten av slike utposninger er høy i Nord-Trøndelag, hvor HUNT er utført.
Genetiske analyser er kompliserte, og det har derfor tatt tid å få gjennomført analysene som var planlagt. Det ble søkt midler om genotyping, og dette er utført som planlagt med genchpen(Illuminas Infinium® Human Core Exome BeadChip (Combochip). Denne inneholder 240 000 sjeldne genvarienter, men også 240 000 mer vanlige, såkalte "GWAS"-varianter, som gjør det mulig også å studere vanlige gen-varianter med rimelig god teststyrke.
Vi fikk preliminære resultater før sommeren 2017, men disse ble trukket tilbake av HUNT fordi det ble funnet behov for videre validering av resultater, men også av metodene som ble benyttet. Dette har vært et omfattende arbeid, som har pågått i siste halvdel av 2017.
Vi har like før jul 2017 igjen fått nye resultater, som viser at det er påvist et funn blant AAA validerte cases.
Det ble påvist et funn på kromosom 5, en variant med meget lav frekvens intronic til TENM2. Dette funnet kan være involvert i årsaken bak utvikling av sykdommen. Imidlertid så er det nødvendig å replikere funnet før man kan si noe med sikkerhet og vi prøver derfor en metanalyse med prøver fra Michigan. Vi avventer nå svar på denne analysen, og forventer endelige resultater i løpet av våren 2018.
Tildelingen av økonomiske midler til dette prosjektet har blitt benyttet som planlagt.
Det som gjenstår i dette prosjektet er tolkning av analysene og resultatene.
Dette aktuelle prosjektet vil ferdigstilles i løpet av 2018, men på bakgrunn av funnene som gjøres, så er det allerede planlagt videre og mer omfattende genetiske analyser på de AAA-pasientene som har størst grad av arvelighet.
AAA er en sjelden sykdom, men den er potensielt dødelig.
Dersom en utposning på hovedpulsåren i mageregionen sprekker, så dør over 80%.
Det finnes i dag ingen medisinsk behandling som kan stoppe sykdommen, og operasjon er eneste mulige behandling.
Dersom vi påviser et genetiske funn som er sterkt knyttet til sykdommen, så kan det få betydning på flere måter:
1. Det kan være et viktig innspill ift vurdering av om denne sykdommen skal screenes, slik det gjøres i flere andre land
2. Det kan få betydning i videre forskning som fokuserer på å forhindre vekst av slike utposninger, og mulig også forhindre utvikling av sykdommen.
Vi har utført en genetisk analyse av omtrent 1000 pasienter med sykdommen abdominalt aortaaneurisme (AAA) som har deltatt i HUNT.
Analysene er utført i samarbeid med HUNT forskningssenter.Abdominalt aortaaneurisme (AAA) er en lokalisert utposning på hovedpulsåren i mageregionen hvor aortadiameteren er økt med 50 %. Sykdommen er vanligst hos menn over 65 år med en forekomst på 5-10 %, opptil 5 ganger høyere enn hos kvinner.
Sykdommen gir sjelden symptomer, men hvis et AAA sprekker dør 80% av pasientene.
Selv om vi kjenner flere viktige risikofaktorer som røyking, høy alder, mannlig kjønn og familiær opphopning, er mekanismene bak sykdomsutviklingen foreløpig ikke kartlagt. AAA betraktes som en multifaktoriell sykdom med en sterk genetisk komponent.
Det er tre hovedgrunner til at Nord-Trøndelag fylke er godt egnet for en genetisk studie på AAA: Befolkningen i Nord-Trøndelag har en stabil og homogen befolkning, muligheten for tilgang til DNA-prøver i HUNT-materialet samt at Nord-Trøndelag har den høyeste insidensen av AAA i hele Norge, til tross for at andelen røykere er lavere enn landsgjennomsnittet, noe som kan peke mot en høy arvelighetsfaktor
Denne studien er en del av et pågående Phd-prosjekt om abdominale aortaaneurismer (AAA) i Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT). Hovedmålet er å lete etter genvarianter med stor betydning for utvikling av AAA , ved å fokusere på SNP-er som påvirker proteinsekvenser (nonsynonyme varianter).
Det er nå utført en genchip-analyse av omtrent 1000 pasienter med AAA i HUNT. Både menn og kvinner er inkludert i analysene. Gen-chipen (Illuminas Infinium® Human Core Exome BeadChip (Combochip) inneholder 240 000 sjeldne genvarienter, men også 240 000 mer vanlige, såkalte "GWAS"-varianter, som gjør det mulig også å studere vanlige gen-varianter med rimelig god teststyrke. HUNT-populasjonen fungerer som bakgrunnspopulasjon.
Kjøringen av de genetiske analysene ble fullført sommeren 2016, men det viste seg at det var behov for validering før resultatene kunne analysers. Denne valideringen er gjennomført i løpet av høsten 2016 i regi av HUNT forskningssenter.
Resultatene av analysene er nå i januar 2017 tilgjengelige for statistiske analyser, og dette skal påbegynnes i februar 2017.
Vi ønsker å replikere våre resultater i en annen AAA-kohort i Norge, eks. Tromsø-undersøkelsen.
Vi forventer at de statistiske analysene fullføres i løpet av våren 2017, og at artikkel vil utarbeides og sendes inn til tidsskift høsten 2017.
Dette spesifikke prosjektet vil avsluttes i løpet av dette året.
Abdominalt aortaaneurisme (AAA) er en multifaktoriell sykdom med en sterk arvelig komponent, som foreløpig ikke er kjent. AAA er ikke studert i HUNT tidligere. Denne studien er en del av et Phd-prosjekt ved Klinisk Medisin, NTNU, og omhandler genetisk analyse (genotyping) av alle pasienter med abdominalt aortaaneurisme i HUNT.Abdominalt aortaaneurisme (AAA) er en lokalisert utposning på hovedpulsåren i mageregionen. Sykdommen er vanligst hos menn, og har en forekomst på 5-10 % hos menn over 65 år. Årsaken til sykdommen er ikke kjent, men den regnes som en multifaktoriell sykdom med en sterk arvelig kompoment. Andre viktige risikofaktorer er røyking og høy alder. Sykdommen er potensielt livstruende, og hvis aneurismet sprekker er dødeligheten opp mot 90 %. Risikoen for ruptur øker med økende diameter på aneurismet. Når diameteren passerer 5,5 cm, anbefales kirurgisk behandling av sykdommen. Sykdommen er sjeldnere hos kvinner, men av usikre årsaker har kvinnelige AAA-pasienter høyere mortalitet og rupturforekomst. Denne studien omhandler data fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT). REK-godkjenning ble innvilget i april 2014. Nord-Trøndelag har den høyeste forekomsten av AAA i hele Norge, og i tillegg en stabil og homogen befolkning. Dette gjør AAA-pasientene i HUNT velegnet for en studie om genetiske årsaker til sykdommen.
Foreløpige resultater:
Identifisering og validering av pasienter: Gjennom søk i sykehusregistre for St Olavs Hospital og Helse Nord-Trøndelag, og videre kobling av disse dataene til HUNT, har vi identifisert omtrent 1250 aneurismepasienter i Nord-Trøndelag i perioden 1987-2013. Dette inkluderer både opererte og ikke-opererte pasienter. Av disse har omtrent 1000 AAA, hvorav ca 250 er kvinner. Fordi aneurismer ikke har vært undersøkt i HUNT tidligere, så har dette arbeidet vært omfattende og tidkrevende. Det har vært behov for flere runder med gjennomgang av journaler, inkludert et betydelig antall papirjournaler ved lokalsykehus. Spesielt utfordrende har det vært på å påvise diametermål på hovedpulsåren, som det ikke finnes informasjon om i HUNT. Arbeidet ble fullført i juni 2015. Gjennom kobling til HUNT-data har man etablert en omfattende aneurisme-fil, som inkluderer informasjon om AAA; type aneurisme, diameter, operasjon, ruptur, men også viktige risikofaktorer som røyking og andre hjerte/karsykdommer.
Genotyping: I løpet av sommeren og høsten 2015 har aneurismepasientene blitt genotypet i forbindelse med genotypingen som er gjennomført på hele HUNT-populasjonen. Det har vært oppløftende å se at nesten alle (ca 90 %) av aneurismepasientene har hatt DNA-materiale tilgjengelig for undersøkelse. Genotypingen er gjennomført på Illuminas Infinium® Human Core Exome BeadChip (Combochip) som inkluderer 240k sjeldne, funksjonelle varianter, men i tillegg 240k ”GWAS” SNPs, som også muliggjør analyse av vanlige genvarianter med akseptabel styrke. Resultatene av genotypingen foreligger nå, analysene er påbegynt og vil utføres gjennom våren 2016. I første omgang vil det utføres statistiske tester for assosiasjon mellom AAA og vanlige og sjeldne genetiske varianter. I tillegg utføres analyse av fenotyper for å vurdere i hvilken grad genetiske faktorer er involvert i komorbiditet og viktige risikofaktorer for AAA (allele score). Dersom man oppnår sterke resultater, vil man vurdere å se nærmere på den gruppen blant AAA-pasienter som antas å ha høyest grad av arvelighet; unge pasienter, som er aldri-røykere og har opphopning av sykdommen i familien. Kontrollgruppen velges ut blant HUNT-deltakere som ikke har fått påvist aneurisme. Når resultatene er klare, planlegges replikering av våre data i et større og sammenlignbart materiale, før man vil presentere resultatene i artikkelform. Det er et mål å publisere en artikkel i løpet av 2016.
Denne studien er en del av et Phd-prosjekt ved Klinisk Medisin, NTNU, som omhandler pasienter med abdominalt aortaaneurisme (AAA) i HUNT. AAA er en sykdom med en stor arvelig komponent, som foreløpig ikke er kjent. Sykdommen er ikke studert i HUNT tidligere, og denne studien omfatter en genetisk analyse av pasienter i HUNT med AAA.Abdominalt aortaaneurisme (AAA) er en lokalisert utposning på hovedpulsåren i mageregionen. Sykdommen er vanligst hos menn, og har en forekomst på 5-10 % hos menn over 65 år. Årsaken til sykdommen er ikke kjent, men den regnes som en multifaktoriell sykdom med en sterk arvelig kompoment. Andre viktige risikofaktorer er røyking og høy alder. Sykdommen er potensielt livstruende, og hvis aneurismet sprekker er dødeligheten opp mot 90 %. Risikoen for ruptur øker med økende diameter på aneurismet. Når diameteren passerer 5,5 cm, anbefales kirurgisk behandling av sykdommen.
Pasienter med AAA i Midt-Norge følges i dag opp av karkirurgisk avdeling ved St Olavs Hospital, men inntil for 10-15 år siden ble pasienter også operert for dette ved lokalsykehusene, som Namsos, Levanger og Orkdal. I dette prosjektet har vi identifisert pasienter med AAA fra Nord-Trøndelag i perioden 1987-2013 gjennom søk i sykehusregistre (Doculive/PAS) for St Olavs Hospital og Helse Nord-Trøndelag, og deretter koblet disse dataene til Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT). Nord-Trøndelag har den høyeste insidensen av AAA i hele Norge, og en stabil og homogen befolkning. Dette gjør AAA-pasientene i HUNT velegnet for en studie om genetiske årsaker til sykdommen. Vi ønsker å genotype alle AAA-pasienter i HUNT som har levert DNA, og gjøre statistiske tester for assosiasjon med AAA for genetiske varianter.
De foreløpige resultatene for denne studien omfatter:
- Søknad til og innvilgede godkjenninger fra REK og HUNT.
- Identifisering og validering av pasienter: Dette arbeidet har vært omfattende og tidkrevende. Gjennom å koble sykehusdata og HUNT-data har vi identifisert 1350 pasienter med aortaaneurisme i HUNT. Ca 70 % av de 1350 aortaaneurismepasienter har levert blodprøver. Blant de 1350 aortaaneurismepasientene, har ca 1000 AAA. Vi forventer derfor at omtrent 700 AAA-pasienter har levert blodprøve, og dermed er aktuelle for genanalyser. Dette vil framgå av genotypingen.
- Genchip (Combochip) for analysene er kjøpt inn fra HUNT, og analysene vil utføres i løpet av våren 2015. Forventet oppstart av genotypingen er i uke 7.
- Genotypingen vil fortsette fram til sommeren, og gjennom sommeren vil det gjøres kvalitetskontroller av dataene.
- Vi forventer uttak av gen-aneurismedataene fra september 2015, og vil deretter jobbe med tolkning av data resten av året fram til resultatene er klare for å bli presentert i artikkelform.
- Fram til gen-dataene foreligger, vil det utføres statistiske analyser av andre relevante risikofaktorer for sykdommen, med bruk av spørreskjemadata fra HUNT.
Deltagere
- Per Eriksson Forsker
- Kristian Hveem Forsker
- Oddgeir Lingaas Holmen Forsker
- Vibeke Videm Medveileder, biveileder
- Erney Mattsson Prosjektleder
- Linn Ålstedt Nyrønning Doktorgradsstipendiat
- Pål Richard Romundstad Medveileder, biveileder
- Pål Sætrom Prosjektdeltaker
- Linn Nyrønning Doktorgradsstipendiat
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU