Exposure to endocrine disrupting chemicals (EDCs) and persistant organic pollutants (POPs) in relation to pre- and postnatal growth and later obesity

Persistente organiske miljøgifter i svangerskapet, pre- og postnatal vekst og overvekt i barnealder.Mennesker har vært eksponert for en økende mengde persistente organiske miljøgifter i løpet av det 20. århundret. PFAS'er og OC'er er to viktige grupper av miljøgifter. Miljøgiftene har persistente egenskaper og de bioakkumulerer i næringskjeden. Man tror at disse stoffene kan virke "hormonforstyrrende", særlig eksponering i fosterlivet.Denne doktorgraden bruker data fra den skandinaviske SGA (small-for-gestational-age) studien som var en stor, prospektiv, populasjonsbasert multisenterstudie i Bergen og Trondheim i Norge og Uppsala i Sverige fra 1986-1994. Gravide kvinner ble fulgt fra tidlig svangerskap ved deres studiesenter ved svangerskapsuke 17, 25, 33, 37 og ved fødsel. Etter fødselen ble barna fulgt opp gjennom deres første leveår, opp til 5 års alder. Serumprøver fra mor i svangerskapsuke 17 ble analysert for flere PFAS'er og OC'er. Doktoravhandlingen består av tre publiserte artikler. Artikkel 1 rapporterer konsentrasjoner av PFAS'er og OC'er fra mors serumprøver og faktorer assosiert med konsentrasjonene. Vi fant at de svenske mødrene hadde høyere serum PFAS konsentrasjoner og polyklorinerte bifenyl (PCB) 153 konsentrasjoner sammenlignet med de norske. Tidligere ammevarighet,serumprøvedato, mors alder og tid siden forrige ammeperiode var assosiert med PFAS og OC konsentrasjoner samlet i 1986-88. Alle PFAS og OC konsentrasjonene var negativt assosiert med tidligere ammevarighet. Gjennom hele rekrutteringsperioden økte PFAS konsentrasjonene mens OC konsentrasjonene minket. Mors alder og tid siden forrige ammeperiode var positivt assosiert med konsentrasjoner av PFAS'er og OC'er, respektivt. Mors BMI før svangerskapet, røykestatus, utdanningsnivå og alkoholforbruk var assosiert med noen PFAS og OC konsentrasjoner. I artikkel 2 fant vi at PFOA, PCB 153 og HCB konsentrasjoner var assosiert med redusert fostervekst inkludert høyere odds for å føde et SGA barn, men bare blant de svenske mødrene. Vi fant også indikasjoner for sterkere assosiasjoner blant svenske guttebarn sammenlignet med jentebarn. I artikkel 3 fant vi at PFOS og PFOA konsentrasjoner var positivt assosiert med BMI og triceps hudfolder, samt høyere odds for overvekt ved 5 års alder. I stratifiserte analyser, fant vi disse assosiasjonene kun fant sted hos de norske mor-barn parene. Vi fant også tendens til non-linearitet hos de svenske mor-barn-parene.

Eksponering for perfluorerte stoffer og organokloriner i svangerskapetI løpet av 2016 fikk vi publisert to artikler. Den første artikkelen omhandler faktorer som er assosiert med nivåer av ulike miljøgifter hos gravide kvinner fra uke 17 i svangerskap. I den andre artikkelen brukte vi den samme kohorten for å studere assosiasjoner mellom miljøgiftsnivå og fostervekt.Perfluorerte stoffer (PFASs) og organokloriner (OCs) er persistente miljøgifter og foreslåtte hormonforstyrrende stoffer. De kan transporteres via morkaken i svangerskapet, og ulike studier har foreslått at fosterperioden er spesielt utsatt, både mtp fostervekt og utvikling. Serum fra 424 gravide kvinner som deltok i en skandinavisk, populasjonsbasert, multi-senter studie (SGA-studien) fra 1986-1988 ble analysert for to PFAS'er og seks OC'er. Studien ble opprinnelig designet for å se på årsaker og konsekvenser av å bli født liten for alderen (small for gestational age - SGA), og fulgte opp kvinner med større risiko for å føde et lavvektig barn. I den første artikkelen fant vi at de svenske kvinnene hadde høyere nivåer av PFAS'er og enkelte OC'er enn de norske. Tidligere ammevarighet, tid siden forrige svangerskap og kalenderdato for serumprøven var viktige faktorer assosiert med PFAS-nivåer. Røyking og BMI før svangerskapet var negativt assosiert med PFOS, det hyppigst forekommende PFAS i blodet. Glomerulær filtrasjonsrate (GFR) var negativt assosiert med PFOS i en sub-gruppe. Serum nivåer av OC'er var positivt assosiert med kvinnens alder, og negativt assosiert med tidligere ammevarighet. Røyking var negativt assosiert med PCB 118. Dette viser at flere maternelle faktorer, inkludert markører for graviditetsfysiologi og faktorer også assosiert med fostervekst og utvikling, var assosiert med miljøgiftsnivåer hos den gravide. I den andre artikkelen fant vi at eksponering for PFOA, PCB 153 og HCB var assosiert med lavere fødselsevekt og høyere odds for å føde et SGA-barn, men kun hos de svenske kvinnene. Det så også ut til at de svenske guttene var mest sårbare for denne foreslåtte hormonforstyrrende effekten. Det var ingen assosiasjoner mellom miljøgifter og fostervekst hos de norske kvinnene. Det ser dermed ut som enkelte populasjoner er mer sårbare for hormonforstyrrende stoffer, muligens pga. ulike nivåer av eksponering, ulike eksponeringskilder og ulike modifiserende livsstilfaktorer.

Miljøgifter i svangerskapet og fostervekstPersistente miljøgifter, som klororganiske og fluorerte stoffer, har vist hormonforstyrrende effekter i dyreforsøk. Epidemiologiske studier har vist assosiasjoner mellom eksponering av miljøgifter i fosterlivet og lav fødselsvekt, men resultatene har ikke vært konsistente.Serum fra uke 17 i svangerskapet fra 424 gravide kvinner fra en kohort-studie fra Trondheim, Bergen og Uppsala i 1986-88 ble brukt i denne studien. Kohorten bestod av en 10% referansegruppe fra alle gravide 2. og 3. gangsfødende, samt en høy-risikogruppe for å føde lavvektige barn. Inklusjonskriteriene for høy-risikogruppen var 50% av alle røykere, tidligere lavvektig barn, kronisk sykdom hos mor, tidligere perinatal død eller at mors vekt var under 50 kg før svangerskapet. Vi analyserte bl.a. 6 klororganiske (PCB118, PCB153, p,p'-DDE, HCB, b-HCH og t-NC) og 2 perfluorerte stoffer (PFOA og PFOS) i mors blod fra 2. trimester. Den første artikkelen omhandlet faktorer assosiert med miljøgiftsnivået i mors blod. Faktorer som var assosiert med stoffene var studiested (Norge vs. Sverige), mors alder, høyde, BMI før svangerskapet, tidligere ammevarighet, utdanningsnivå, alkoholkonsum og røykestatus. I en subgruppe ble det også funnet assosiasjoner med serum albumin og GFR (glomerulær filtrasjonsrate) - et mål for nyrefunksjon. De ulike faktorene var assosiert med stoffene i ulik grad. Avhengig av hvilke effekter man senere skal studere er det viktig å ta høyde for disse assosiasjonene og evt. justere eller stratifisere i videre analyser. Den andre artikkelen omhandlet assosiasjoner mellom miljøgiftsnivå og fostervekst i form av fødselsvekt, lengde og hodeomkrets. Vi analyserte også assosiasjoner med gestasjonsalder ved fødsel og SGA-status (om barnet var født liten for alderen). Her fant vi en tydelig forskjell mellom landene (Norge vs. Sverige) når det gjaldt assosiasjoner mellom miljøgiftnivå og fødselsvekt, lengde og SGA-status ved fødselen. Det så ut til at de svenske kvinnene hadde en sterkere negativ effekt av en rekke miljøgifter på fosterveksten i form av lavere fødselsvekt, kortere lengde og større risiko for å føde lavvektige barn. I den tredje artikkel skal vi se på videre vekst og utvikling opp til 5 års alder for disse barna.

Miljøgifter i svangerskapetPerioden i fosterlivet er et følsomt stadium i menneskets utvikling, og eksponering for miljøgifter som kan virke hormonforstyrrende er blitt assosiert med negative effekter mhp. fosterutvikling, inkludert veksthemming.Denne studien var del av en populasjonsbasert prospektiv multisenterstudie hvor man undersøkte årsaker til og konsekvenser av å bli født liten for alderen (SGA - small for gestational age) i perioden 1986-1988 i Trondheim og Bergen i Norge, samt i Uppsala i Sverige. Inkludert i studien var kvinner som hadde født 1 eller 2 barn fra før, av kaukasisk opprinnelse, som ventet ett barn og ikke var gått over uke 20 i svangerskapet. To grupper ble valgt ut for detaljert oppfølgning i løpet av svangerskapet (inkludert gjentatte ultralydmålinger); et 10% tilfeldig utvalg, som ble brukt som populasjonsreferanse, og en "høy-risiko-gruppe" som ble valgt ut blant kvinner som hadde høy risiko for å føde et SGA-barn. Disse risikofaktorene var tidligere fødsel av et lavvektig barn, røyking ved studiestart, lav vekt < 50 kg før svangerskapet, tidligere perinatal død eller kronisk maternell sykdom. De resterende kvinnene ble bare studert ved 17 uker, men kom inn igjen i studien dersom de fødte et lavvektig barn. Barna ble senere undersøkt ved 13 mnd og 5 års alder. Utvalget til denne studien består av 475 kvinner som hadde blitt fulgt tett under svangerskapet, og hvor barna senere hadde blitt undersøkt ved 13 mnds og 5 års alder. Serum fra ca. uke 17 i svangerskapet ble analysert for en rekke PCB'er, klororganiske plantevernmidler (som DDT, HCB og klordaner), samt fluorerte forbindelser (PFOA og PFOS), og skulle brukes som mål på eksponering for disse i fosterlivet. Hovedmålet med den første artikkelen er å se på assosiasjoner mellom demografiske, svangerskaps- og livsstilsrelaterte faktorer, og de ulike miljøgiftene, utifra hvilke egenskaper de ulike stoffene representerer. Prediktorene for miljøgiftsnivå ble undersøkt vha. multivariate lineære regresjonsmodeller. De klororganiske stoffene (PCB'er og plantevernmidler) var positivt assosiert med maternell alder og utdanningsnivå, og negativt assosiert med tidligere ammelengde, kroppsmasseindex og kalenderdato for blodprøven (om den var tatt i 1986, 87 eller 88) i den endelige modellen. De flurorerte stoffene var positivt assosiert med kalenderdato for blodprøven og tiden siden forrige svangerskap, og negativt assosiert med tidligere ammelengde. Kvinnene fra Uppsala hadde signifikant høyere verdier av PCB 153, PFOA og PFOS enn de norske kvinnene. Det var signifikant lavere nivåer av PCB 118 og PFOS blant de som røykte ved starten av svangerskapet. Alle disse faktorene er viktige å ta stilling til når man senere skal utføre studier på eventuelle helseeffekter av miljøgiftene. Konsentrasjonene av organoklorinene var betydelig høyere på slutten av 80-tallet enn nå, og det gir oss et godt utgangspunkt for å kunne differensiere mellom kvinnene og kunne finne eventuelle effekter av miljøgiftene. De fluorerte stoffene er også lavere i dagens gravide kvinner, men ikke i like stor grad som de klororganiske. Den neste artikkel skal se på vekst i svangerskapet som utfall og miljøgiftsnivå som eksponering. En fordel med denne studien er at man har gjentatte ultralydmålinger i løpet av svangerskapet, som gjør at man kan se på fostervekst som utfall og ikke kun fødselsvekt. I den siste artikkelen skal vi se på videre forløp og eventuelle konsekvenser av miljøgifter, når vi ser på videre vekst og utvikling av barna ved 13 mnd og 5 års alder.

Prenatal eksponering til miljøgifter, fostervekst, postnatal vekst og utviklingIntrauterin veksthemming predisponerer for senere somatiske og psykologiske sykdommer, forstyrret vekst og utvikling. Det er fortsatt mye av årsakssammenhengene som er ukjente. Persistente organiske miljøgifter, er fettløselige stoff som oppkonsentreres i næringskjeden. Forskning har vist mulig assosiasjon mellom miljøgifter og veksthemming.Å være født liten for alderen, eller SGA (small for gestational age) vet man predisponerer både for en rekke somatiske og psykologiske sykdommer, forstyrret vekst og utvikling. Forskning den senere tiden har vist at også muligens IQ og hjerneutvikling ser ut til å ha en sammenheng med å være SGA-barn. Overvekt hos barn og voksne er et stort og voksende problem, og det å være født SGA kan også føre til forstyrret metabolisme som viser seg som rask vektøkning i spebarnsperioden og senere overvekt i barnealderen. Intrauterin veksthemming (IUGR) er relatert til placentadysfunksjon der for dårlig nærings- og oksygenforsyning til fosteret kan føre til at barnet fødes SGA. SGA defineres oftest som fødselsvekt under 10 percentilen, justert for gestasjonsalder, mors paritet og barnets kjønn. Det skilles ofte ikke mellom SGA og IUGR, men dette kan være viktig, for å hindre at man mister biologisk store foster med vekstavvik, samt at man feildiagnostiserer bioloisk små foster uten vekstavvik. Årsakene til IUGR er mange og inkluderer preeklampsi, røyking, kronisk maternell sykdom, hypertensjon eller lav vekt hos mor før svangerskapet. Mye av årsakssammenhengene er fortsatt ukjente, og det vil være viktig å fortsatt lete etter årsaker til veksthemming. Persistente organiske miljøgifter er fettløselige stoff fra bl.a. industri, som har en tendens til å oppkonsentreres i organismene. Mange av disse stoffene er forbudte i dag, men finnes fortsatt i naturen pga. de lange halveringstidene og deres evne til å oppkonsentreres i næringskjeden. Flere studier har vist sammenheng mellom nivå av ulike miljøgifter og lav fødselsvekt. Andre studier har vist assosiasjon mellom nivå av miljøgifter og senere overvekt (både i barne- og voksenalder). I denne studien ønsker vi å undersøke nærmere en slik mulig assosiasjon. Studien er en del av en større prospektiv oppfølgningsstudie som ble finansiert og organisert av "National Institute of child health and human development" i samarbeid med universitetene i Trondheim, Bergen og Uppsala, som tok sikte på å beskrive årsaker til og konsekvenser av intrauterin veksthemming blant kvinner som ventet sitt andre eller tredje barn. Videre ble barna fulgt opp ved 13 mnds og 5 års alder. Denne studien ble utført på slutten av 80-tallet, og serumprøver fra kvinnene (fra ulike tidspunkter under svangerskapet) har vært frosset ned og blitt bevart i en biobank. Vi skal vi analysere en rekke miljøgifter fra mors serum fra uke 17 i svangerskapet, og se om det finnes noe assosiasjon med fostervekst, eller evt. videre postnatal vekst og utvikling. Miljøgiftene inkluderer en rekke PCB'er, pesticider (som DDE og DDT), HCB, og perfluorerte stoffer (PFOA og PFOS). Pilotstudien viser at serumprøvene er godt preserverte, og at det er biologisk variabilitet i prøvene (som man kan forvente). Det gjenstår fortsatt noe analysering før man kan begynne å se på assosiasjoner med fostervekt og videre postnatal vekst og utvikling, men analysearbeidet er forventet ferdig i løpet av våren 2014.

Miljøgifter, intrauterin vekst og videre utvikling hos barnÅrsakene til overvekt og fedme er ikke fullt ut forstått, selv om mange faktorer er assosiert med tilstanden.Lav fødselsvekt, å være født ”liten for alderen”, veksthemming i fosterlivet, i tillegg til å være født ”stor for alderen”, svangerskapsdiabetes, overvekt hos mor og energideprivasjon har alle blitt identifisert som risikofaktorer for senere overvekt. I tillegg har rask vekstspurt i løpet spedbarnsperioden, uavhengig av fødselsvekt, blitt assosiert med overvekt i senere barneår og videre ut i voksenlivet. Dette indikerer at påvirkninger tidlig i livet kan spille en viktig rolle i utviklingen av overvekt.Generelt kan man si at overvekt er et resultat av ubalanse i energibruk, som kan forårsakes av f.eks. kosthold, livsstil, fysiologi og miljøet. Disse faktorene er relatert til hverandre, noe som indikerer kompleksiteten av problemet. Årsakssammenhengen mellom overvekt og diett og livsstil skal ikke underestimeres, men likevel kan ikke disse faktorene fullt ut forklare ulikheter i individuell disposisjon til overvekt. Persisterende organiske forbindelser (POPs) er en gruppe stoffer som inkluderer polyklorinerte bifenyler (PCB’er), dioxiner og organokloriner, samt de ”nye” POPs som inkluderer perfluorerte forbindelser (PFOS og PFOA). Deres stabile natur og lange halveringstid resulterer i oppkonsentrering i naturen. Arter i toppen av næringskjeden, slik som mennesker, er de som blir mest affisert av dette. Mange av disse stoffene har hormonregulerende effekter, og blir ofte omtalt som ”Endocrine Disrupting Chemicals”(EDCs). Disse forbindelsene har blitt linket til flere effekter, og i det siste er de også blitt assosiert med overvekt og fedme. Likevel, selv om man har funnet effekter i dyrestudier, har man ikke konklusivt klart å vise effekter hos mennesker. Studien ble opprinnelig startet på slutten av 1980-tallet, hvor det ble inkludert gravide 2. og 3. gangsfødende kvinner i Trondheim, Bergen og Uppsala, som ble anriket med kvinner som hadde en eller flere risikofaktorer for å føde små barn for alderen (SGA-barn). Serumprøver fra ulike tidspunkter i løpet av svangerskapet ble frosset ned og bevart. Denne studien kan øke vår forståelse for assosiasjoner mellom EDC’er og vekst og utvikling hos foster og senere barn. Man har, som fordel i forhold til andre studier, tilgang til intrauterine vekstmålinger, som direkte kan vise vekstkurver intrauterint. I tillegg vil det store antallet SGA-barn sørge for god statistisk styrke i analysen av assosiasjoner mellom miljøgifter og intrauterin veksthemming, SGA og lav fødselsvekt. Eksponering: PCB’er, perfluorinerte forbindelser, organokloriner (fra mors serum tatt i 2. trimester). Utfall: intrauterin vekst, fødselsvekt og videre vekst og utvikling i barneårene. Barns helse, både somatisk og mental utvikling fra fødsel til 5 års alder. Foreløpige resultater fra pilotstudien (fra ca. 50 kvinner) indikerer at prøvene er preservert, og at konsentrasjonene av mange av disse stoffene er forhøyede, slik man kan forvente fra prøver tatt rundt 1986. Analysene er gjort ved NILU, Norsk institutt for luftforskning i Tromsø. Det er nå planlagt å gjøre resten av analysene (ca. 500 kvinner til sammen), for så å kunne si noe mer om assosiasjoner når disse foreligger.