eRapport

MR metabolomics in cancer research- identification of new prognostic biomarkers for clinical use

Prosjekt
Prosjektnummer
46056615
Ansvarlig person
Guro F. Giskeødegård
Institusjon
NTNU, ISB
Prosjektkategori
Postdoc-stipend 2012
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2016 - sluttrapport
Hensikten med dette prosjektet var å etablere nye diagnostiske og prognostiske biomarkører for prostata- og brystkreft ved å undersøke de molekylære profilene fra blod, urin og vevsbiopsier. MR spektroskopi ble benyttet til å måle utrykket av metabolitter; små molekylære forbindelser som er mellomprodukt eller endeprodukter av energiomsetning, og som også kan fungere som signalmolekylær i cellene. Vi og andre har tidligere vist at kreftceller har en endret metabolisme i forhold til normale celler. Studie 1 I studie 1 ble det utført metabolsk karakterisering av blod, urin og prostatasekret fra 30 prostatapasienter og 20 kontroller med benign hyperplasi med hensikten å finne metabolske biomarkører for prostatakreft. Et delmål i studien var å optimalisere prøveinnsamling. I denne pilotstudien ble det derfor samlet inn et stort antall prøver per pasient, over to ulike dager og både fastende og ikke-fastende prøver, og effekten av ulike måter å samle inn og håndtere prøvene på ble undersøkt. Dette gir oss viktig informasjon for prøveinnsamling i fremtidige studier. For blodprøvene ble det i tillegg til MR spektroskopi utført massespektrometri- (MS) og gasskromatografi- (GC) analyser for totalt å måle utrykket av over 200 metabolitter. Vi fant metabolske markører i blodprøvene som kunne skille prostatakreft fra kontroller, og resultatene våre antyder endringer i fettsyre-, kolin-, og aminosyremetabolisme i kreftpasienter. Resultatene våre er publisert i «British journal of cancer». V i fant ikke tilsvarende forskjeller mellom prostatakreft og benign hyperplasi i urinprøver eller prostatasekret med tradisjonelle MR spektroskopiske analyser. Vi er derimot i gang med å analysere disse prøvene med mer komplekse MR spektroskopiske analysemetoder, hvor et større antall metabolitter vil kunne identifiseres, og vi vil undersøke om denne metoden kan detektere metabolske forskjeller i urin og prostatasekret fra prostatakreftpasienter og kontroller. Vi er i gang med videre innsamling av blod- og urinprøver fra prostatakreftpasienter for å validere funnene våre og for videre undersøkelse av sammenhengen mellom metabolsk profil fra blod/urin og kliniske karakteristikker ved prostatakreft. Innsamling har tatt lengre tid enn forventet og det har derfor ikke vært mulig å undersøke dette i løpet av kandidatens post doc-periode, men dette arbeidet vil bli videreført når innsamlingen er komplett. En publikasjon fra et prosjekt nært knyttet til dette prosjektet har også blitt publisert. Her ble metabolske profiler fra prostatakreftvev relatert til aggressivitet målt ved Gleason score, og resultatene viste at metabolittene spermine og citrate er potensielle biomarkører for prostatakreftaggressivitet. Studie 2 Brystkreft er en svært heterogen sykdom; det vil si at pasienter med tilsynelatende lik diagnose kan ha ulik prognose og trenge ulik behandling. Ved å få en bedre forståelse av hvilke biologiske mekanismer som bidrar til tumorheterogeniteten, kan man stratifisere pasienter for optimal behandling og muligens også finne nye kjemoterapeutiske mål. I denne studien undersøkte vi tumorvev fra brystkreftpasienter vhaMR spektroskopi med hensikten å stratifisere pasienter basert på tumorens unike metabolske karakteristikker. Tre ulike subgrupper av brystkrefttumorer med signifikant forskjellig metabolsk profil ble definert, og de metabolske subgruppene ble kombinert med gen- og proteinutrykksdata for å gi et detaljert molekylært bilde av tumorenes biologiske bilde. Resultatene er publisert i «Cancer and metabolism». Oppfølgingsdata vedrørende overlevelse er nå tilgjengelige, og arbeid pågår for å undersøke om de ulike gubgruppene har ulik prognose. De metabolske subgruppene inngår også i et arbeid hvor tumorenes heterogenitet undersøkes videre ved å kombinere data fra fem ulike molekylære nivåer. Et manuskript som omhandler resultatene er ferdigstilt og innsendt for publisering i et internasjonalt tidsskrift. Å kunne skille prostatakreft fra benign hyperplasi er en viktig problemstilling i klinikken, da symptomene på de ulike tilstandene er like. Våre resultater viser metabolske forskjeller i blodprøver fra disse to pasientgruppene, og videre undersøkelser i en større pasientgruppe vil vise om våre resultater kan benyttes for sikker og minimalt invasiv diagnostisering av pasienter. De ulike subgruppene av brystkreft bidrar til å forklare underliggende mekanismer for brystkreftheterogenitet. Dette vil kunne føre til forbedret stratifisering av pasienter for individualisert behandling. Pågående studier vil også vise om subgruppene har prosnostisk verdi.
2015
Hensikten med dette prosjektet er å etablere nye diagnostiske og prognostiske biomarkører for prostata- og brystkreft ved å undersøke de molekylære profilene fra blod, urin og vevsbiopsier.Prostata- og brystkreft er de vanligste kreftsykdommene blant henholdsvis menn og kvinner i Norge. Prognosen varierer mye mellom pasienter, og det er derfor nødvendig å utvikle nye verktøy som kan skille mellom pasienter med god og dårlig prognose. Å kunne skille aggressive krefttilfeller fra de mer harmløse typene vil kunne øke overlevelsesratene og redusere overbehandling av pasienter. I dette prosjektet blir de metabolske profilene av blod, urin og vevsbiopsier fra kreftpasienter relatert til prognose. MR spektroskopi er en metode for identifisering av de metabolske profilene i væsker og vev. En annen metode for å måle metabolske profiler er massespektrometri. De metabolske profilene beskriver hvilke metabolitter som er uttrykt og i hvilken mengde de er uttrykt. Å optimalisere statistiske metoder for analyse av slike data er en viktig del av dette prosjektet. I løpet av 2015 har serum- og plasmaprøver fra 30 prostatakreftpasienter og 20 kontroller med benign hyperplasi blitt analysert med henholdsvis massespektrometri og gasskromatografi. Dataene ble kombinert med tidligere målte MR spektroskopiske data fra de samme serumprøvene. Resultatene viste metabolske forskjeller i blodprøver fra disse to klinisk relevante pasientgruppene, hvor vi detekterte endringer i fettsyre-, kolin- og aminosyremetabolismen i prostatakreftpasienter i forhold til kontroller. En artikkel som beskriver disse funnene har blitt publisert. Basert på MR metabolsk profilering av tumorer fra brystkreftpasienter har tre pasientgrupper med signifikant forskjellig metabolsk profil blitt karakterisert. Gruppene uttrykte forskjeller i brystkreftrelaterte proteiner, i tillegg til forskjeller i uttrykket av gener i deler av energiomsetningen som er kjent å være endret ved kreft. Doktorgradsstipendiat Tonje Husby Haukås, veiledet av post doktor Guro F. Giskeødegård, har ferdigstilt en artikkel som beskriver disse tre pasientgruppene, og artikkelen er innsendt til et tidsskift for publisering. De tre beskrevne pasientgruppene antas å ha forskjellig prognose, og dette vil bli videre testet ut når prognostiske data er tilgjengelige. Post doktor Guro F. Giskeødegård har vært i permisjon i store deler av 2015 (mars-desember).
2014
Hensikten med dette prosjektet er å etablere nye diagnostiske og prognostiske biomarkører for prostata- og brystkreft ved å undersøke de molekylære profilene fra blod, urin og vevsbiopsier.Prostata- og brystkreft er de vanligste kreftsykdommene blant henholdsvis menn og kvinner i Norge. Prognosen varierer mye mellom pasienter, og det er derfor nødvendig å utvikle nye verktøy som kan skille mellom pasienter med god og dårlig prognose. Å kunne skille aggressive krefttilfeller fra de mer harmløse typene vil kunne øke overlevelsesratene og redusere overbehandling av pasienter. I dette prosjektet blir de metabolske profilene av biofluids (blod, urin og prostatasekret) og vevsbiopsier fra kreftpasienter relatert til prognose. MR spektroskopi er en metode for identifisering og karakterisering av de metabolske profilene i væsker og vev. De metabolske profilene beskriver hvilke metabolitter som er uttrykt og i hvilken mengde de er uttrykt. Å optimalisere statistiske metoder for analyse av slike data er en viktig del av dette prosjektet. I løpet av 2014 har dataanalyse av MR spektroskopiske data fra urin, serum og prostatasekret fra 30 prostatakreftpasienter og 20 kontroller blitt utført. Resultatene har gitt oss svar på hvilke innsamlingsrutiner (fastestatus etc.) som er optimale, og disse resultatene vil benyttes ved videre innsamling av biofluids. I tillegg har vi identifisert metabolitter i urin og prostatasekret som er endret ved kreft i forhold til friske kontroller. Resultater fra disse analysene forventes publisert i løpet av 2015. Ved MR analyse av vevsprøver fra 229 brystkreftpasienter som del av Oslo2-studien, har tre pasientgrupper med signifikant forskjellig metabolsk profil blitt karakterisert. Kombinasjon av metabolske data med gen- og proteinuttrykksdata har vist at de tre pasientgruppene også skiller seg når det gjelder gen- og proteinuttrykk. Studien viser at kombinasjon av data fra ulike nivåer (gener, proteiner og metabolitter) gir en bedre forståelse av heterogeniteten i brystkreft. Doktorgradstipendiat Tonje Husby Haukås, veiledet av post doktor Guro F. Giskeødegård, ferdigstiller en publikasjon av disse resultatene. Doktorgradsstipendiat Leslie Euceda Wood, også veiledet av Guro F. Giskeødegård, jobber med pathway-analyser av samme datasett og resultatene vil vise hvilke gener som gir endringer i metabolsk profil relatert til kliniske faktorer i brystkreft. En publikasjon er planlagt i løpet av 2015. En artikkel nært knyttet til Oslo2-prosjekte har blitt publisert i 2014. Her beskrives metabolske endringer i trippelnegativ brystkreft, en undergruppe av brystkreft med dårlig prognose. Guro F. Giskeødegård har i 2014 hatt et 4 mnd opphold ved Imperial College London med hensikt å lære nye metoder for labanalyser og dataanalyse av metabolske data. Kandidaten var involvert i et prosjekt hvor den naturlige variasjonen i metabolsk uttrykk som funksjon av døgnrytme ble kartlagt, og dette prosjektet ga viktige resultat for videre analyse av våre innsamlede data i de nevnte prosjekter. En publikasjon fra dette vil ferdigstilles i løpet av 2015. I tillegg fikk kandidaten opplæring i metoder for massespektrometri (MS) analyse av biofluids, og denne kunnskapen har blitt benyttet til å utføre MS analyser av serumprøvene fra prostataprosjektet. MS analyser gjør det mulig å måle andre metabolitter enn ved MR spektroskopisk analyse, og kombinert vil MR og MS gi et mer helhetlig bilde av de metaboliske prosessene som er aktive. Dataanalyse pågår, og en artikkel om metabolske forskjeller i serum fra prostatapasienter og kontroller vil ferdigstilles i løpet av 2015.
2013
Hensikten med dette prosjektet er å etablere nye diagnostiske og prognostiske biomarkører for prostata- og brystkreft ved å undersøke de molekylære profilene fra blod, urin og vevsbiopsier.Prostata- og brystkreft er de vanligste kreftsykdommene blant henholdsvis menn og kvinner i Norge. Prognosen varierer mye mellom pasienter, og det er derfor nødvendig å utvikle nye verktøy som kan skille mellom pasienter med god og dårlig prognose. Å kunne skille aggressive krefttilfeller fra de mer harmløse typene vil kunne øke overlevelsesratene og redusere overbehandling av pasienter. I dette prosjektet blir de metabolske profilene av blod, urin og vevsbiopsier fra kreftpasienter relatert til prognose. MR spektroskopi er en metode for identifisering av de metabolske profilene i væsker og vev. De metabolske profilene beskriver hvilke metabolitter som er uttrykt og i hvilken mengde de er uttrykt. Å optimalisere statistiske metoder for analyse av slike data er en viktig del av dette prosjektet. I løpet av 2013 har 700 urinprøver fra 30 prostatakreftpasienter og 20 friske kontroller (fastende/ikke-fastende, sentrifugert/ikke-sentrifugert, førstestråle/midtstråleprøver fra to ulike dager) blitt analysert med MR spektroskopi som del av en pilotstudie. Statistiske analyser av MR dataene pågår, med hensikten å etablere den optimale innsamlingsprotokoll for urinprøver til MR spektroskopi, og videre å kunne separere urin fra kreftpasienter fra friske kontroller. Videre vil vi undersøke om urinprøvene fra pasienter med en mer harmløs kreftsykdom skiller seg fra urinprøvene fra pasienter med aggressiv kreft (basert i første omgang på pasientens Gleason score, og senere på overlevelsesdata). Dataene vil også bli kombinert med MR data fra serum og prostatasekret fra de samme pasientene. Post doktor Guro F. Giskeødegård har vært i permisjon i store deler av 2013 (januar-oktober), og har ingen publikasjoner direkte knyttet til dette prosjektet dette året. En publikasjon fra et prosjekt nært knyttet til dette prosjektet ble publisert. Her ble metabolske profiler fra prostatakreftvev relatert til aggressivitet målt ved Gleason score, og resultatene viste at metabolittene spermine og citrate er potensielle biomarkører for prostatakreftaggressivitet. 304 vevsprøver fra brystkreftpasienter har blitt innsamlet og analysert med MR spektroskopi som del av Oslo 2-studien. I løpet av 2013 har MR dataene blitt statistisk kombinert med genuttrykksdata og proteindata (reverse phased protein array) fra de samme pasientene med hensikten å bestemme forholdet mellom metabolske profiler og molekylære subgrupper av brystkreft. Fire metabolske subgrupper har blitt identifisert. Videre arbeid med karakterisering av de fire subgruppene vil bli utført, og resultatene vil kombineres med kliniske data for å undersøke om gubgruppene representerer ulike prognostiske og prediktive faktorer. En publikasjon fra et brystkreftprosjekt nært knyttet til dette prosjektet ble publisert i 2013. Her ble de metabolske profilene til brystkreftvev og normalt brystvev undersøkt, og vi viste at MR metabolomics kan brukes til å skille kreft- og normalvev med høy sensitivitet og spesifisitet.
2012
Hensikten med dette prosjektet er å etablere nye diagnostiske og prognostiske biomarkører for prostata- og brystkreft ved å undersøke de molekylære profilene fra blod, urin og vevsbiopsier.Prostata- og brystkreft er de vanligste kreftsykdommene blant henholdsvis menn og kvinner i Norge. Prognosen varierer mye mellom pasienter, og det er derfor nødvendig å utvikle nye verktøy som kan skille mellom pasienter med god og dårlig prognose. Å kunne skille aggressive krefttilfeller fra de mer harmløse typene vil kunne øke overlevelsesratene og redusere overbehandling av pasienter. I dette prosjektet blir de metaboliske profilene av blod, urin og vevsbiopsier fra kreftpasienter relatert til prognose. MR spektroskopi er en metode for identifisering av de metabolske profilene i væsker og vev. De metabolske profilene beskriver hvilke metabolitter som er uttrykt og i hvilken mengde de er uttrykt. Å optimalisere statistiske metoder for analyse av slike data er en viktig del av dette prosjektet. Vi har i samarbeid med Forskningsposten og Regional forskningsbiobank ved St.Olavs Hospital samlet inn blod, urin og prostatasekret fra prostatakreftpasienter og friske kontroller, og MR spektroskopisk analyse av de innsamlede prøvene ble fullført i 2012. De metabolske profilene blir undersøkt for å finne spesifikke profiler knyttet til diagnosering, og videre vil profilene bli relatert til pasienters overlevelse. Vevsbiopsier fra brystkreftpasienter har blitt innsamlet som del av Oslo 2-studiet ved Oslo universitetssykehus. Nærmere 300 biopsier har blitt analysert med MR spektroskopi i 2012. De metabolske profilene fra disse biopsiene blir relatert til prognostiske faktorer som lymfeknutestatus og hormonreseptorstatus ved bruk av statistiske metoder. Post doktor Guro F. Giskeødegård har vært i permisjon i slutten av 2012, og vil også være i permisjon i størsteparten av 2013. Prosjektet har ikke direkte generert noen publikasjoner i sitt første år, men flere relaterte artikler nært knyttet opp til dette prosjektet har blitt publisert.
Vitenskapelige artikler
Haukaas TH, Euceda LR, Giskeødegård GF, Lamichhane S, Krohn M, Jernström S, Aure MR, Lingjærde OC, Schlichting E, Garred Ø, Due EU, Mills GB, Sahlberg KK, Børresen-Dale AL, Bathen TF,

Metabolic clusters of breast cancer in relation to gene- and protein expression subtypes.

Cancer Metab 2016;4():12. Epub 2016 jun 27

PMID: 27350877

Giskeødegård GF, Hansen AF, Bertilsson H, Gonzalez SV, Kristiansen KA, Bruheim P, Mjøs SA, Angelsen A, Bathen TF, Tessem MB

Metabolic markers in blood can separate prostate cancer from benign prostatic hyperplasia.

Br J Cancer 2015 Dec 22;113(12):1712-9. Epub 2015 des 3

PMID: 26633561

Giskeødegård GF, Davies SK, Revell VL, Keun H, Skene DJ

Diurnal rhythms in the human urine metabolome during sleep and total sleep deprivation.

Sci Rep 2015;5():14843. Epub 2015 okt 9

PMID: 26450397

Cao Maria D, Lamichhane Santosh, Lundgren Steinar, Bofin Anna, Fjøsne Hans, Giskeødegård Guro F, Bathen Tone F

Metabolic characterization of triple negative breast cancer.

BMC Cancer 2014;14():941. Epub 2014 des 12

PMID: 25495193

Giskeødegård Guro F, Bertilsson Helena, Selnæs Kirsten M, Wright Alan J, Bathen Tone F, Viset Trond, Halgunset Jostein, Angelsen Anders, Gribbestad Ingrid S, Tessem May-Britt

Spermine and citrate as metabolic biomarkers for assessing prostate cancer aggressiveness.

PLoS One 2013;8(4):e62375. Epub 2013 apr 23

PMID: 23626811

Bathen Tone F, Geurts Brigitte, Sitter Beathe, Fjøsne Hans E, Lundgren Steinar, Buydens Lutgarde M, Gribbestad Ingrid S, Postma Geert, Giskeødegård Guro F

Feasibility of MR metabolomics for immediate analysis of resection margins during breast cancer surgery.

PLoS One 2013;8(4):e61578. Epub 2013 apr 17

PMID: 23613877

Moestue Siver Andreas, Giskeødegård Guro F, Cao Maria D, Bathen Tone F, Gribbestad Ingrid S

Glycerophosphocholine (GPC) is a poorly understood biomarker in breast cancer.

Proc Natl Acad Sci U S A 2012 Sep;109(38):E2506; author reply E2507. Epub 2012 jul 31

PMID: 22851771

Giskeødegård Guro F, Lundgren Steinar, Sitter Beathe, Fjøsne Hans E, Postma Geert, Buydens Lutgarde M C, Gribbestad Ingrid S, Bathen Tone F

Lactate and glycine-potential MR biomarkers of prognosis in estrogen receptor-positive breast cancers.

NMR Biomed 2012 Nov;25(11):1271-9. Epub 2012 mar 8

PMID: 22407957

Cao Maria D, Giskeødegård Guro F, Bathen Tone F, Sitter Beathe, Bofin Anna, Lønning Per E, Lundgren Steinar, Gribbestad Ingrid S

Prognostic value of metabolic response in breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy.

BMC Cancer 2012;12():39. Epub 2012 jan 25

PMID: 22277092

Giskeødegård GF, Cao MD

Behandling av aggressiv brystkreft- finnes svaret i våre metabolitter?

Blogginnlegg 2014: http://blog.medisin.ntnu.no/behandling-av-aggressiv-brystkreft-finnes-svaret-i-vare-metabolitter/

Giskeødegård GF, Cao MD, Lamichane S, Sitter B, Bofin AM, Lundgren S, Fjøsne, HE, Bathen TF

Metabolic characterization of triple negative breast cancer

Joint annual meeting ISMRM-ESMRMB, 2014

Giskeødegård GF, Davies SK, Revell VL, Ackermann K, Thumser A, Raynaud F, Skene DJ, Hector K

Effect of Sleep Deprivation on Human Urine Metabolites Identified by NMR Spectroscopy

Metabomeeting 2014

Euceda LW, Haukaas TH, Giskeødegård GF, Krohn M, Schlichting E, Kåresen R, Nyberg S, Sahlberg KK, Børresen-Dale AL, Bathen TF

Metabolic subgrouping of breast cancer using HR MAS MRS and hierarchical cluster analysis; correlation with molecular subtypes

Joint annual meeting ISMRM-ESMRMB 2014

Giskeødegård, Guro F.; Bertilsson, Helena; Selnæs, Kirsten Margrete; Wright, Alan; Bathen, Tone Frost; Viset, Trond; Halgunset, Jostein; Angelsen, Anders; Gribbestad, Ingrid S; Tessem, May-Britt. 

Metabolic changes in citrate and spermine concentrations can predict prostate cancer aggressiveness

ESMRMB

Giskeødegård, Guro F.; Bertilsson, Helena; Selnæs, Kirsten Margrete; Wright, Alan; Bathen, Tone Frost; Viset, Trond; Halgunset, Jostein; Angelsen, Anders; Gribbestad, Ingrid S; Tessem, May-Britt. 

Metabolic changes in indolent and aggressive prostate cancer- correlations with the Gleason grading system

Metabomeeting

Giskeødegård, Guro F.; Bertilsson, Helena; Selnæs, Kirsten Margrete; Wright, Alan; Bathen, Tone Frost; Viset, Trond; Halgunset, Jostein; Angelsen, Anders; Gribbestad, Ingrid S; Tessem, May-Britt.

Spermine and citrate as MR biomarkers for predicting prostate cancer aggressiveness

Personalized cancer care

Giskeødegård, Guro F.; Geurts, Brigitte; Sitter, Beathe; Fjøsne, Hans Erikssønn; Lundgren, Steinar; Buydens, Lutgarde M. C.; Postma, Geert; Gribbestad, Ingrid S; Bathen, Tone Frost.

MR metabolomics as a clinical tool for separating breast cancer and non-involved tissue

ESMRMB

Giskeødegård, Guro F.; Lamichhane, Santosh; Sitter, Beathe; Lundgren, Steinar; Bofin, Anna M.; Fjøsne, Hans Erikssønn; Gribbestad, Ingrid S; Bathen, Tone Frost

Metabolic characterization of triple negative breast cancers

Personalized cancer care

Haukaas, Tonje Husby; Bathen, Tone Frost; Giskeødegård, Guro F.; Gribbestad, Ingrid S; Børresen-Dale, Anne-Lise

HR MAS MRS studies of breast cancer biopsies for defining clinically relevant sub-groups

National PhD Conference in Medical Imaging

Doktorgrader
Tonje Husby Haukaas

Metabolic profiling of breast cancer using ex vivo MR spectroscopy

Disputert:
april 2016
Hovedveileder:
Tone Frost Bathen
Leslie Romelia Euceda Wood

Metabolic characterization of breast cancer heterogeneity and response to treatment

Disputert:
desember 2016
Hovedveileder:
Tone Frost Bathen
Deltagere
  • May-Britt Tessem Forsker
  • Leslie Romelia Euceda Wood Forsker
  • Tonje Husby Haukaas Forsker
  • Tone Frost Bathen Forskningsgruppeleder
  • Guro Giskeødegård Prosjektleder
  • Leslie Euceda Wood Doktorgradsstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern  -  Informasjonskapsler