The choline phospholipid metabolism as clinical biomarker and potential target of breast cancer

Prosjektnummer: 46056617
Ansvarlig person: Maria Dung Cao
Institusjon: NTNU, ISB
Prosjektkategori: Postdoc-stipend 2012
Helsekategori: Cancer
Forskningsaktivitet: 6. Treatment Evaluation

2015 - sluttrapport

Magnetisk resonans (MR) metabolomics er en metode for systematisk identifisering og kvantifisering av småmolekylære forbindelser (metabolitter) i biologiske prøver. En sentral gruppe metabolitter innenfor brystkreftforskning er kolinforbindelser. Disse metabolittene er viktig for celledeling, signaloverføring, lipidmetabolisme og cellens membranstruktur. Vi har tidligere vist at kolin kan brukes som markør for brystkreftpasienters 5-års overlevelsesstatus. Hovedformålet med dette prosjektet er å identifisere, evaluere og validere metabolske og genetiske markører for prediksjon av behandlingsrespons og overlevelse hos brystkreftpasienter. Prosjektet er delt inn i 3 delstudier og har oppnådd følgende resultater: Studie 1 Vår forskningsgruppe, MR Cancer gruppen, har i flere år hatt et aktiv forskningssamarbeid med gruppen til Professor Zaver Bhujwalla og førsteamanuensis Kristine Glunde ved Johns Hopkins University School of Medicine (JHU), USA. Post doktor kandidaten Maria Dung Cao har hatt et forskningsopphold på JHU i 5 måneder fra februar-juni 2013 hvor hun fokuserte på å identifisere nye markører for behandling av brystkreft ved brukt av MR teknologi og molekylære teknikker. Resultatene viser at genet GDPD5, involvert i reguleringen av kolinforbindelsene, er assosiert med celleproliferasjon og aggressivitet og kan ha en potensiell rolle i behandling av brystkreft. Arbeidet under oppholdet har ført til 3 vitenskapelige artikler. Cao, Maria Dung; Cheng, Menglin; Jiang, Lu; Greenwood, Tiffany; Krishnamachary, Balaji; Bhujwalla, Zaver M.; Bathen, Tone Frost; Glunde, Kristine. Under revisjon. NMR in Biomedicine. Wijnen, Jannie p; Jiang, L; Greenwood, TR; Cheng, M; Dopkens, M; Cao, Maria Dung; Bhujwalla, Zaver M.; Krishnamachary, Balaji; Klomp, Dennis WJ; Glunde, Kristine. NMR in Biomedicine 2014. Gadiya, Mayur M.; Mori, N; Cao, Maria Dung; Mironchik, Y; Kakkad, S; Gribbestad, Ingrid S; Glunde, Kristine; Krishnamachary, Balaji; Bhujwalla, Zaver M. Cancer Biology & Therapy 2014. Studie 2 Pasienter med trippel negativ brystkreft (TNBC) uttrykker ikke reseptorer for østrogen, progesteron og HER2. Denne undergruppen av brystkreft er forbundet med høy aggressivitet og lavere overlevelse, og per i dag finnes det ingen målrettet terapi for disse pasientene. Post doktor kandidaten Maria Dung Cao har fokusert på å identifisere nye markører for behandling av TNBC ved bruk av MR metabolomics, basert på materiale fra brystkreftbiobanken som vedlikeholdes av MR Cancer gruppen i samarbeid med St. Olavs Hospital. Viktige metabolitter i kolin og aminosyre metabolismen er vist til å være forskjell mellom trippel negativ og trippel positiv brystkreftpasienter. Cao, Maria Dung; Lamichhane, Santosh; Lundgren, Steinar; Bofin, Anna M.; Fjøsne, Hans Erikssønn; Giskeødegård, Guro F.; Bathen, Tone Frost. BMC Cancer 2014. Studie 3 En unik fordel med MR spektroskopi er at vevet er intakt etter analysen slik at den samme vevsprøven kan analyseres videre med andre metoder, for eksempel genekspresjon- eller proteinanalyser. Post doktor kandidaten Maria Dung Cao har vært med på å optimalisere protokollen for isolering av RNA/DNA/protein fra samme vevsprøven etter MR analysen. Hun har jobbet med klassifisering og predikering av langtidsoverlevelse og behandlingsrespons hos brystkreftpasienter ved bruk av MR metabolomics i kombinasjon med metyleringsprofiler. Målet med denne studien er å karakterisere undergrupper av brystkreftpasienter og identifisere nye markører for behandling av brystkreft. Dette arbeidet forventes publisert i 2016. Post Doc kandidaten har i løpet av post doktor perioden holdt flere foredrag knyttet til prosjektet, både på internasjonale konferanser og lokale møter. Hun har også vært veileder for to masterstudenter Shiva Shojaei Moghaddam og Bao Mai Huynh og en forskelinjestudent Torfinn Madsen. Resultatene i dette prosjektet har bidratt til en bedre forståelse av kolinmetabolismen i brystkreft og kan ha betydning for optimalisering av individualisert behandling av brystkreftpasienter. Protokoller for isolering av RNA/DNA/protein fra samme vevsprøven etter MR analysen ble også etablert og optimalisert. Funnene i dette prosjektet er viktige fundamenter for videre validering av metabolske biomarkører for prediksjon av behandlingsrespons og overlevelse hos brystkreftpasienter.

2014

The choline phospholipid metabolism as clinical biomarker and potential target of breast cancerHovedformålet med dette prosjektet er å identifisere, evaluere og validere metabolske og genetiske markører for prediksjon av behandlingsrespons og overlevelse hos brystkreftpasienterMR Cancer gruppen har i flere år arbeidet med magnetisk resonans (MR) metabolomics for systematisk identifisering og kvantifisering av småmolekylære forbindelser (metabolitter) i biologiske prøver. Vi har vist at den metabolske profilen til brystkreftvev korrelerer med viktige kliniske parametere, for eksempel tumorgrad, hormon reseptor status og lymfeknutespredning. Post doktor kandidaten Maria Dung Cao har hatt nært samarbeid med førsteamanuensis Kristine Glunde ved Johns Hopkins University School of Medicine (USA), og hadde et forskningsopphold der i 2013 hvor hun fokuserte på å identifisere nye markører for behandling av brystkreft ved brukt av MR teknologi og molekylære teknikker. Dette samarbeidet medførte 2 publikasjoner i 2014, samt en tredje artikkel som er klar for innsending nå (Cancer Research). Resultatene fra disse arbeidene viser at genet GDPD5 er assosiert med celleproliferasjon og aggressivitet og kan ha en potensiell rolle i behandling av brystkreft. Arbeidet under oppholdet har ført til 3 vitenskapelige artikler (1 som førsteforfatter klar til innsending og 2 som medforfatter publisert). Pasienter med trippel negativ brystkreft (TNBC) uttrykker ikke reseptorer for østrogen, progesteron og HER2. Denne undergruppen av brystkreft er forbundet med høy aggressivitet og lavere overlevelse, og per i dag finnes det ingen målrettet terapi for disse pasientene. Post Doc Maria D. Cao har fokusert på å identifisere nye markører for behandling av TNBC ved bruk av MR metabolomics, basert på materiale fra brystkreftbiobanken som vedlikeholdes av MR Cancer gruppen i samarbeid med St. Olavs Hospital. Her ble det identifisert viktige metabolske forskjeller mellom trippel negativ og trippel positiv brystkreftpasienter. Metabolitter i kolin og aminosyre metabolismen viser seg til å være mest forskjellig mellom de to reseptorgruppene. Disse resultatene kan ha betydning for optimalisering av individualisert behandling av brystkreftpasienter (1 artikkel publisert i 2014). I siste fase av Post Doc perioden jobber Maria D. Cao med å analysere data fra genanalyser utført på vevsprøver som var tatt før og etter kjemoterapi hos brystkreftpasienter. Vi har tidligere undersøkt metabolittdata fra de samme brystkreftpasientene og vist at høyere nivå av laktat etter kjemoterapi var forbundet med dårlig prognose, mens lavere nivåer av kolinforbindelse og glysin etter kjemoterapi var forbundet med langtidsoverlevelse hos brystkreftpasienter. Målet med denne studien er å finne ut om det er forskjell i metyleringsprofiler hos pasienter som lever mer enn 5 år sammenlignet med pasienter som får tilbakefall og som lever mindre enn 5 år. Vi vil undersøke gener involvert i reguleringen av kolin, laktat og glysin metabolismer og deres potensielle roller i behandlingen av brystkreft. I tillegg vil vi også undersøke korrelasjonen mellom metabolitt- og metyleringsdata for å finne biomarkører forbundet med behandlingsrespons og overlevelse. Dette arbeidet forventes publisert før sommeren 2015. Post Doc kandidaten har i løpet av året holdt flere foredrag knyttet til prosjektet, både på internasjonale konferanser og lokale møter. Hun har også vært veileder for masterstudenten Bao Mai Huynh og forskelinjestudenten Torfinn Madsen.

2013

Effekter av ulik treningsintensitet på aerob kapasitet og endotelfunksjon hos personer med risiko for hjerte- og karsykdomHjerte- og karsykdom har blitt en av våre nye folkesykdommer, og med en økende andel fete og eldre i befolkningen er det forventet at man vil se en økning i hjerte- og karsykdommer fremover. Det er vist at utholdenhetstrening forbedrer både kondisjon og blodårefunksjonen, men man vet man lite om hvilken intensitet som gir de beste helseeffektene.Livsstilssykdom, med hjerte- og karsykdom i spissen, har blitt vår nye folkesykdom, og med en økende andel overvektige og eldre i befolkningen er det forventet at man vil se en økning i hjerte- og karsykdommer i årene som kommer. Inaktivitet er regnet som en av de viktigste risikofaktorene for livsstilssykdommene og det er vist at utholdenhetstrening forbedrer både kondisjon og blodårefunksjonen som begge er sterke indikatorer på kardiovaskulær mortalitet. Samtidig vet man lite om hvilken intensitet som gir de beste helseeffektene hos overvektige og eldre, de to store risikogruppene for hjerte- og karsykdom. Hovedmålet med denne doktorgradsavhandlingen har vært å undersøke effekten av høyintensitetstrening på kondisjon og blodårefunksjon hos eldre, samt studere hvilken effekt ulik treningsintensitet har på blodårefunksjonen etter et måltid med fet mat hos lett overvektige menn. Videre har vi også sett på effektene av aerob utholdenhetstrening med moderat og høy intensitet, samt styrketrening hos overvektige individer på deres aerobe kapasitet og blodårefunksjon. Resultatene i denne avhandlingen viser at aerob utholdenhetstrening med høy intensitet (~90% av maksimal hjertefrekvens) gir større forbedringer av både kondisjon og blodårefunksjon enn utholdenhetstrening med moderat intensitet (60-70% av maksimal hjertefrekvens) og styrke hos overvektige individer, til tross for små endringer i tradisjonelle risikofaktorer som blodtrykk og vekt. Videre viser resultatene at høyintensitetstrening gir bedre beskyttelse mot den negative effekten ett måltid fet mat har på blodårene sammenlignet med utholdenhetstrening med moderat intensitet, og denne effekten ser ut til å ha sammenheng med antioksidantnivået i blodet. Hos eldre individer så man en klar forbedring av både kondisjon og blodårefunksjon etter 8 uker med intervalltrening, og også her var det sammenheng mellom treningseffekten på blodårefunksjonen og antioksidantnivået i blodet. Videre så man at eldre som var godt trente hadde blodårefunksjon som yngre trente individer. I sum viser studiene i denne avhandlingen at intervalltrening med høy intensitet gir større effekter på viktige risikofaktorer for hjerte- og karsykdom hos eldre og overvektige, og tilfører således økt kunnskap om betydningen av høy intensitet som ledd i forebyggingen av kroniske livsstilssykdommer.

2012

The choline metabolism as potential target of breast cancerHovedformålet med dette prosjektet er å identifisere, evaluere og validere metabolske og genetiske markører for prediksjon av behandlingsrespons og overlevelse hos brystkreftpasienterForskning på brystkreft for prediksjon av behandlingsrespons og optimalisering av individualisert behandling er viktig og nødvendig for bedring av brystkreftpasienters livskvalitet og overlevelse. Magnetisk resonans (MR) metabolomics er en metode for systematisk identifisering og kvantifisering av småmolekylære forbindelser (metabolitter) i biologiske prøver og som kan brukes til å undersøke metabolske forandringer under kjemoterapi. I 2012 publiserte vi to studier hvor resultatene viser at de metabolske endringene observert etter kjemoterapi var korrelert med 5 års overlevelse. Høyere nivå av kolinforbindelser etter kjemoterapi var forbundet med dårlig prognose, derfor er videre kartlegging av deres spesifikke rolle i behandlingen av brystkreftpasienter av stor interesse. På bakgrunn av dette undersøkte vi potensielle gener i regulering av kolinforbindelser. Analysene av genet GDPD5 tyder på at dette enzymet er involvert i reguleringen av kolinmetabolismen, men dets rolle for bruk i målrettet terapi er fortsatt uklart og videre studier må til for å undersøke dette. En unik fordel med MR spektroskopi er at vevet er intakt etter analysen slik at den samme vevsprøven kan analyseres videre med andre metoder, for eksempel genekspresjon eller proteinanalyser. Vi har optimalisert protokollen for isolering av RNA/DNA/protein fra samme vevsprøven etter MR analysen. Isolering av RNA/DNA/protein er blitt utført på total 150 vevsprøver. Vi jobber nå med klassifisering og predikering av langtidsoverlevelse og behandlingsrespons ved bruk av MR metabolomics i kombinasjon med gen ekspresjonsanalyse. MR Cancer gruppen har et forskningssamarbeid med gruppen til Professor Zaver Bhujwalla og Førsteamanuensis Kristine Glunde ved Johns Hopkins University School of Medicine (JHU), USA. Denne forskningsgruppen har lang erfaring innenfor brystkreftforskning og utvikling av metoder innen MR teknologi og molekylære teknikker. Post doktor kandidaten Maria Dung Cao skal ha et forskningsopphold på JHU i 5 måneder fra Feb 2013. Et viktig formål med forskningsoppholdet er at det skal føre til felles publikasjoner og tettere samarbeid mellom forskningsmiljøene.

Vitenskapelige artikler

Gadiya Mayur, Mori Noriko, Cao Maria D, Mironchik Yelena, Kakkad Samata, Gribbestad Ingrid S, Glunde Kristine, Krishnamachary Balaji, Bhujwalla Zaver M

Phospholipase D1 and choline kinase-a are interactive targets in breast cancer.

Cancer Biol Ther 2014 May;15(5):593-601. Epub 2014 feb 20

PMID: 24556997

Wijnen J P, Jiang L, Greenwood T R, Cheng M, Döpkens M, Cao M D, Bhujwalla Z M, Krishnamachary B, Klomp D W J, Glunde K

Silencing of the glycerophosphocholine phosphodiesterase GDPD5 alters the phospholipid metabolite profile in a breast cancer model in vivo as monitored by (31) P MRS.

NMR Biomed 2014 Jun;27(6):692-9. Epub 2014 apr 24

PMID: 24764256

Cao Maria D, Lamichhane Santosh, Lundgren Steinar, Bofin Anna, Fjøsne Hans, Giskeødegård Guro F, Bathen Tone F

Metabolic characterization of triple negative breast cancer.

BMC Cancer 2014;14():941. Epub 2014 des 12

PMID: 25495193

Cao Maria D, Sitter Beathe, Bathen Tone F, Bofin Anna, Lønning Per E, Lundgren Steinar, Gribbestad Ingrid S

Predicting long-term survival and treatment response in breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy by MR metabolic profiling.

NMR Biomed 2012 Feb;25(2):369-78. Epub 2011 aug 8

PMID: 21823183

Cao Maria D, Giskeødegård Guro F, Bathen Tone F, Sitter Beathe, Bofin Anna, Lønning Per E, Lundgren Steinar, Gribbestad Ingrid S

Prognostic value of metabolic response in breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy.

BMC Cancer 2012;12():39. Epub 2012 jan 25

PMID: 22277092

Cao Maria D, Döpkens Mailin, Krishnamachary Balaji, Vesuna Farhad, Gadiya Mayur M, Lønning Per E, Bhujwalla Zaver M, Gribbestad Ingrid S, Glunde Kristine

Glycerophosphodiester phosphodiesterase domain containing 5 (GDPD5) expression correlates with malignant choline phospholipid metabolite profiles in human breast cancer.

NMR Biomed 2012 Sep;25(9):1033-42. Epub 2012 jan 26

PMID: 22279038

Moestue Siver Andreas, Giskeødegård Guro F, Cao Maria D, Bathen Tone F, Gribbestad Ingrid S

Glycerophosphocholine (GPC) is a poorly understood biomarker in breast cancer.

Proc Natl Acad Sci U S A 2012 Sep;109(38):E2506; author reply E2507. Epub 2012 jul 31

PMID: 22851771

Giskeødegård, Guro F.; Cao, Maria Dung; Lamichane, Santosh; Sitter, Beathe; Bofin, Anna M.; Lundgren, Steinar; Fjøsne, Hans Erikssønn; Bathen, Tone Frost.

Metabolic characterization of triple negative breast cancer.

Joint annual meeting ISMRM-ESMRMB 2014

Cao, Maria Dung; Giskeødegård, Guro F..

Behandling av aggressiv brystkreft- finnes svaret i våre metabolitter?

NTNU Blogg

Cao, Maria Dung; Cheng, Menglin; Jiang, Lu; Greenwood, Tiffany; Krishnamachary, Balaji; Bhujwalla, Zaver M.; Bathen, Tone Frost; Glunde, Kristine.

Targeting choline phospholipid metabolism: GDPD5 and GDPD6 silencing decreases breast cancer cell proliferation and invasion

ISMRM 2014

Cao, Maria Dung; Bathen, Tone Frost; Giskeødegård, Guro F.

Methylation, metabolomics and response

Kongsvold møte 2014

Cao, Maria Dung

The potential and challenges of HR MAS MRS in characterization of breast cancer

ISMRM Cancer Workshop 2014

Cao, Maria Dung.

Prediksjon av behandlingsrespons og overlevelse i pasienter med lokalavansert brystkreft.

BestPractice Onkologi/Hematologi 2012 (8)

Cao, Maria Dung; Giskeødegård, Guro F..

Metabolomics of cancer tissue.

Internundervisning; 2012-10-18 - 2012-10-18 NTNU/St.Olav

Cao, Maria Dung; Giskeødegård, Guro F.; Bathen, Tone Frost; Sitter, Beathe; Bofin, Anna M.; Lønning, Per Eystein; Lundgren, Steinar; Gribbestad, Ingrid S.

Prognostic value of metabolic response in breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy.

Muntlig presentasjon Kongsvold møte; 2012-08-29 - 2012-08-30 Kongsvold