Entorhinal cell-specific changes as an initial cause of Alzheimer’s disease

Hovedresultatene fra denne PhD avhandlingen er nå klart (punkt 1-3 under), og avhandlingen har blitt levert Medisinsk Fakultet, NTNU. (1) Vi viser i McGill rottemodellen (se rapport for 2012 for utfyllende informasjon om modellen) at tidlig akkumulering av intracellulært amyloid beta protein (iAß) i lag to av den entorhinale hjernebarken er begrenset til de nevronene som projiserer til hippocampus. Disse projeksjonsnevronene uttrykker proteinet Reelin. Vi finner videre at akkumulasjon av iAß i lag to av den entorhinale hjernebarken følger en anatomisk gradient, der nevroner lokalisert mest dorsolateralt (mot den rhinale fordypningen) har høy grad av iAß, mens det forekommer gradvis mindre iAß i nevroner som befinner seg gradvis lengre ventromedialt (vekk fra den rhinale fordypningen). Dette gjenspeiler nivået av Reelin uttrykt i disse nevronene, og sammen med resultater av konfokal mikroskopi som indikerer kolokalisering er en mulighet og potensielt relevant mekanisme at iAß og Reelin assosieres strukturelt. Dette kan i så fall forringe signaliseringsevnen til Reelin og derav ha betydning for signaliseringen mellom entorhinal hjernebark og hippocampus. Videre viser vi at assosiasjonen mellom iAß and Reelin kan være relevant også hos personer med Alzheimer sykdom. Nærmere bestemt viser vi i tre individer med Alzheimer-relaterte patologiske forandringer at akkumulering av iAß i lag to av den entorhinale hjernebarken forekommer i over 90% av de Reelin-positive nevronene. Samtidig synes iAß å være tilnærmet fraværende (~1%) i andre typer nevroner. Sammenfattet indikerer disse funnene at akkumulasjon av iAß i Reelin-positive nevroner i lag to av den entorhinale hjernebarken kan være en signatur på tidlig Alzheimer patologi. Videre forskning vil kreves for å undersøke en potensiell mekanistisk link mellom iAß, Reelin og kognitiv svikt (Kobro-Flatmoen, A., Nagelhus, A. and Witter, M.P., 2016, Neurobiol Dis. 93. 172-83). (2) Vi beskriver den initiale forekomsten og videre spredningen av ekstracellulær amyloid patologi, samt tap av nevroner i den hippocampale regionen i McGill rottemodellen. Vi viser at modellen gjennomgår progressiv akkumulasjon av amyloide plakk med en spatial distribusjon likt det som har blitt observert i de initiale stadiene vedrørende ekstracellulær amyloid patologi i mennesker med Alzheimer-assosierte forandringer. Vi viser også at tidlig i livsløpet hos disse dyrene er intracellulære amyloid-ß peptider tilstede blant annet i lag to av den entorhinale hjernebarken, noe som er direkte relatert til hovedfunnene beskrevet over. Tap av nevroner synes ikke å være et fremtredende trekk ved denne dyremodellen, da kun mindre tap ble funnet i subiculum hos eldre dyr (Heggland, I., Storkaas, I.S., Soligard, H.T., Kobro-Flatmoen, A. and Witter, M.P., 2015, Eur J Neurosci. 41. 1245-62). (3) Samtidig med arbeidet som resulterte i overnevnte funn gjennomgikk jeg litteraturen på nevrone-spesifikke markører i den entorhinale hjernebarken, og samlet samtidig inn nye data med relevans for gryende spørsmål. Jeg viser at flere nevroanatomiske markører er distribuert likt på tvers av arter, og at disse markørene er tilstede i de samme morfologiske typer av nevroner. Videre diskuterer jeg i dette manuskriptet hvordan unike grupper med projeksjonsnevroner, så vel som internevroner koblet til disse, er assosiert med nevrone-spesifikke markører, samt hvordan dette potensielt er relatert til funksjonelle karakteristikker (Kobro-Flatmoen and Witter, 2017, manuskript til vurdering hos Eur J Neurosci.). Prosjektet omfatter grunnforskning som på lang sikt kan bidra til ny medisinsk kunnskap.