Perinatal origins of adult disease: the role of maternal factors

I: Premature og dødelighet: til sammen undersøkte vi rundt 1,5 million nordmenn ved hjelp av fødselsregisteret og dødsårsaksregisteret, og sammenlignet tidligfødte med terminfødte. De som døde før 1967 var ikke med i studien. Resultatene viste at økt dødelighet for tidligfødte i alderen 15 til 45 var knyttet til eksterne dødsårsaker, som er den vanligste dødsårsaken for alle i denne alderen.I tillegg til å sammenligne tidligfødte med terminfødte, sammenlignet vi tidligfødte med terminfødte søsken. Da var resultatene enda klarere. Det var ingen tegn til det man har tenkt mye på før, at tidligfødte bærer med seg risiko fra mor og at oppvekstvilkårene spiller en stor rolle. I søskenstudien var risikoen for selvmord og ulykker klarere, mens risikoen for hjerte- og karsykdommer var svakere. Det betyr sannsynligvis at hjerte- og karsykdommer er mer genbestemt, og at det ikke nødvendigvis har noe å gjøre med den tidlige fødselen. nrk: https://www.nrk.no/trondelag/storre-risiko-for-tidlig-dod-1.13306621 gemini: http://gemini.no/2017/01/tidlig-fodte-okt-risiko-a-do-voksen/ II: Vi har gjort en såkalt meta-analyse av individuelle data fra mer enn 10 000 svangerskap og konkluderer med at lave nivå av vitamin B12 i svangerskapet har sammenheng med risiko for prematur fødsel. Ernæring i svangerskapet påvirker fosteret, og man har i flere tiår lett etter de riktige ernæringssupplementene til gravide kvinner. Vitamin B12 er et viktig næringsstoff som kun finnes i produkter fra dyr, slik som kjøtt, melk og egg. For lavt inntak av dyreprodukter øker derfor risikoen for at du har vitamin B12-mangel. I land med stort inntak av dyreprodukter, slik som Norge og flere vestlige land, er det kun noen få prosent av gravide som har vitamin B12-mangel, mens i land hvor vegetarkost dominerer kan andelen overstige to tredjedeler, slik som i India. Lav fødselsvekt og tidlig fødsel er to potensielt skadelige utfall av et svangerskap. På verdensbasis så er lav fødselsvekt og tidlig fødsel årsak til halvparten av alle dødsfall de første 28 dagene etter fødsel. Flere studier har vurdert om det er noen sammenheng mellom lave blodverdier av vitamin B12 og risikoen for lav fødselsvekt og tidlig fødsel. Vi inkluderte 18 studier fra 11 forskjellige land i oversiktsartikkelen, med til sammen 11,216 svangerskap. Dette utgjorde 94% av alle relevant svangerskap. Lave blodnivå av vitamin B12 hos den gravide så ikke ut til å påvirke den nyfødtes fødselsvekt. Vi fant derimot at vitamin B12-mangel hos de gravide kvinnene var assosiert med en 21 % økt risiko for å føde for tidlig gemini: http://gemini.no/2017/01/lite-dyreprodukter-kosten-oker-gravides-risiko-tidlig-fodsel/ III: Vi studerte kroniske sykdommer hos voksne ved et sykehus i Nepal og fant at forekomsten av lungensykdom hos kvinner var høy og at mange unge menn hadde langtkommet alkoholsykdom med leversvikt. artikkelen i fulltekst: https://www.journals.elsevier.com/alcohol/open-access-articles

Status prosjekt 1: Artikkel under revisjon hos IJE. Presentert muntlig på PAS San Diego 2015. Ny phd HMN 2015 (Christine Bachman) inn i prosjektet, samarbeid med Kristine Pape (hovedveileder) 2Stort internasjonalt samarbeid med innhenting av data fra 15 ulike studier. Analsuer er ferdige og artikkel sendes ila ca 1 mnd. 3: Oppdatering Dhecare: Earthquake Experience: The plan in the original protocol was to complete the project in three phases; 1) Pre-intervention data collection and implementation of electronic patient registration (Sept 2013-Aug 2014). 2) Planning and implementation of intervention. Training on triage and patient management to the ER staffs and reconstruction of the ER. (since Nov 2014) 3) Post intervention data collection, as in phase 1 from March 2015. The aim of the study is to assess whether changes in the organization of emergency care including the implementation of a triage system for the initial evaluation of patients and a systematic training program for staff, can reduce mortality and improve quality and efficiency of care. But during the first part of phase three of the study, devastating earthquakes (EQ) hit Nepal on April 25th and May 12th 2015. “Everything” was changed because of the EQs impact on infrastructure, manpower and disease epidemiology. However, the hospital was probably better prepared than any other in Nepal, and they triaged and treated patients as implemented by the DHECARE project. Triage was done at the gate site and different zones (Red, Orange, Yellow, and Green) were set up in different areas in the hospital where open spaces and other departments were used. Information from 2300 patients was collected from 25th April till 16th of May by the phd candidate SG. Information includes; name, age, sex, presenting diagnosis, triage category, duration of stay, surgery day, number of surgeries, outcome, final diagnosis, treatments and outcome. DHECARE study personnel also interviewed 400 earthquake victims by telephone 30 days after discharge. The similar interview guide as the pre-intervention was used with additional questions about damage of their property, human damage from earthquake, influence on economy and patient satisfaction from their treatment at DH. IRB approval was given to interview the patients during this period. The post-intervention interview has been changed after the earthquake to still include questions on health and living conditions being affected by the earthquake. Publication plan revised according to earthquake, updates and status of project January 2016 1. Burden of chronic diseases in hospitalized cases in an unselected population in Dhulikhel, Nepal (has been submitted for publication in Globalization and Health with S Giri as 2nd author, January 2016) 2. Use of triage and emergency care in the acute management of victims of earthquake in Nepal 2015. Outcomes and lessons learned by a local hospital in Nepal. 3. Introduction of triage in the emergency room in Dhulikhel Hospital, Nepal: Evaluation of a quality improvement project. 4. The effect on patient outcome after low-cost organizational changes in emergency care in an unselected population in Dhulikhel, Nepal.

I: Objective: To study whether gestational age at birth is associated with adult mortality, and specifically study whether the association is confounded by genetic and environmental factors related to the mother. Methods: Norwegian men and women born between 1967 and 1997 were followed for all-cause and cause specific mortality through 2011 when they were between 15 and 45 years of age. To distinguish effects related to maternal factors from those related to the specific pregnancy, within-sibling analyses were performed to control for maternal genetic and environmental factors that are stable across pregnancies. If the association between birth size and adult mortality is substantially attenuated in siblings compared to non-related individuals, this suggests that the association is due mainly to fixed genetic or environmental factors. II: Omorganinsering av akuttmottakskjeden ved et sykehus i Nepal, DHECARE - studien NTNU har et etablert et tett institusjonelt samarbeid med Kathmandu University/Dhulikhel Hospital i Dhulikhel, Nepal. Som ledd i dette samarbeidet har vi etablert prosjektet DHECARE med bruk av intervensjoner med lave kostnader for å styrke akuttbehandling og katastrofeberedskapen. Prosjektet har et tett samarbeid mellom kliniske miljøer og forskningsmiljøer i Norge og Nepal. Prosjektet har tre faser; samling av bakgrunnsdata, intervensjon og måling av effekt. Intervensjonen består i: • Innføre systematisk prioritering av pasienter etter hastegrad i kategoriene rød, oransje, gul og grønn når de kommer til akuttmottaket. • Bygningsmessige tilpasninger slik at man kan skille og spesialisere pasientene i de ulike kategoriene, og skille smittefarlige tilstander fra ikke-smittefarlige. • Å definere noen «hasteforløp» som går rett gjennom akuttmottaket til behandling, eksempelvis fødsler og akutte blødninger. • Å opprette respons-team som kommer raskt til pasienten i akuttmottaket når denne trenger øyeblikkelig behandling f.eks ved trafikkulykker. • Å lage katastrofeplan for massetilstrømning av skader eller infeksjoner. Opplæring av lokalt helsepersonell er en grunnleggende del av dette prosjektet. Fase en og to som innebærer opprettelse av et lokalt pasientregister og intervensjonene nevnt over er gjennomført og den umiddelbare effekten av endringene vil kunne foreligge i løpet av de neste seks til åtte månedene. Forventede effekter: • redusert dødelighet • bedre ressursutnyttelse der de mest akutte og kritiske tilfellene får prioritert tilgang til den beste kompetansen • bedre utnyttelse av sengekapasitet fordi mer beslutningskompetent personale vurderer pasientene tidlig i behandlingskjeden • redusert tid til behandling for de livstruende akutte lidelsene • bedre lokal kompetanse på planlegging av massetilstrømning av pasienter • bedret kompetanse og beredskap for smittsomme epidemier • bedre kvalitet på initial behandlingav akutte tilstander • oppbygging av kompetanse innen endringsledelse og forskning i institusjonen prosjektet blir utført • pasientregister som gir tilgang til styringsdata for egen virksomhet • kunnskap om sykdomsutbredelse som kan bidra til planlegging av nødvendige strategier for bekjempelse av sykdom III: Vi har etbalert en internasjonal gruppe som planlegger en intervensjonsstudie for å forebygge astma hos barn som får alvorlig virusinfeksjon i spedbarnsalder. Søknad er nå i runde 2 i EU. ung-.HUNT/Yale: Samarbeid etablert for å studere genetiske faktorer som disponerer for astma

Tiltråtte som post doc Juni 2012.

Til sammen ca 14 mndr i 50% stilling.

Prosjekt 1(Hovedprosjekt)

Svangerskapskomplikasjoner og barnets risiko for død i tidlig voksenliv?

-Effekter av maternelle faktorer?

For preeklampsi finnes etter hvert mye forskning som tydelig viser at en kvinne som har hatt preeklampsi har økt risiko for hjerte-karsykdom. Det er derfor mulig at denne risikoen gjenfinnes hos barnet. Enten pga nedarvede gener, eller som en direkte følge av at fosteret har utviklet seg i et uheldig miljø under svangerskapet. Status: prosjektet ble allerede godkjent av NBR og REK i 2012. Datautlevering og data kom oss i hende først i oktober 2013.De foreløpige resultatene viser at det synes å være en økt risiko for død av hjerte-karsykdom for barn født etter et preeklamptisk svangerskap. Vi har også gjort såkalte søskensammenlikninger der vi kan se på om det er ulik risiko for søsken med samme mor, men med ulik eksponering for preeklampsi. Dette kan bidra til å skille effekter overført fra mor(gener og oppvekstmiljø) fra direkte effekter fra det aktuelle svangerskapet.

Delprosjekt 2: Påvirker folatinntak i svangerskapet risiko for svangerskapskomplikasjoner?

Sammen med amerikanske forskere har vi studert 3000 amerikanske kvinner fra tidlig i svangerskapet og fulgt opp deres barn fram til 6 års alder. Vi fant ingen sammenheng mellom bruk av folat i svangerskapet og risiko for prematur fødsel, preeklampsi eller intrauterin veksthemming. Martinussen MP/ Risnes KR (equal contributions), Jacobsen GW, Bracken MB. Folic acid supplementation in early pregnancy and pregnancy complications. (under submission)

Delprosjekt 3: Påvirker infeksjoner i svangerskapet barnets risiko for astma?

Vi fant at barnet hadde 60% økt risiko for astma hvis mor hadde hatt urinveisinfeksjon under svangerskapet.Funnene kan tyde på at fosterets immunforsvar kan påvirkes allerede under svangerskapet og forårsake risiko for astmautvikling hos barnet. Publisert 2013

Delprosjekt 4: B12 nivå i svangerskapet og fødselsvekt

Biveileder for forskningslinjestudent Tormod Rogne, hovedveileder på aktuelle studie.

Vi har under arbeid en systematisk revju med en «individual patient meta-analysis» der vi samler og evaluerer alle publiserte forskningsresultater som har studert om B12 nivået i mors blod under svangerskapet har betydning for fosterveksten. Vi har identifisert og sammenliknet nesten tjue studier. Vi henter nå inn individuelle resultater fra de ulike studiene for å se om det faktisk er grunnlag for å trekke en konklusjon. Dette vil kunne danne et viktig grunnlag til om hvorvidt å gi B12 supplement i svangerskapet kan være en riktig intervensjon.

Delprosjekt 5: Innføring av systematisk evaluering av pasienter i et akuttmottaket ved Dhulikel Hospital i Nepal.

Sammen med Erik Solligård (ISB/St Olav) er jeg prosjektleder for «DHEcare study». Prosjektet kom i gang i september 2013 og er et bredt samarbeid mellom NTNU/St Olav (BUK, Akuttklinikken og Simulatorsenteret) og Kathmandu Universitet. Vi skal studere effektene ved å innføre et systematisk evalueringssystem for pasienter som kommer til sykehuset for øyeblikkelig hjelp (triage) og et systematisk opplæringsprogram for ansatte i akuttmottak(simulator). Til nå er det inkludert om lag 2000 pasienter. Vi har to forskningsassistenter ansatt i Nepal og har prosjektmidler fra St Olav på ca 400 000. Fire studentoppgaver er under utforming relatert til prosjektet og en phd er under planlegging/avventer finansiering.

Kari Risnes.

Tiltråtte som post doc .Juni 2012. 20% stilling 1/6-1/10 (kursukekoordinator) (4mndr).

50% stilling 1/10-31/12 2012 (3mndr).

Fetal Origins of Disease: The role of Maternal factors (FODoM)

Status for delprosjekter:

Prosjekt 1: Påvirker svangerskapskomplikasjoner barnets risiko for død i tidlig voksenliv?

I dette prosjektet skal vi bruke de unike muligheten vi har i de store norske pasientregistrene. Informasjon på alle født i Norge etter 1967 (litt over 2 millioner fødsler) hentes fra medisinsk fødselsregister (NBR). Registeret inkluderer informasjon om svangerskapskomplikasjoner, for tidlig fødsel og fødselsvekt. Informasjonen fra fødselsregisteret skal knyttes opp til informasjon om død fra dødsårsaksregisteret.

Status: prosjektet er godkjent av NBR (april 2012) og av REK (oktober 2012). Vi forventer at data vil utleveres fra statistisk sentralbyrå omgående.

Prosjekt 2: Påvirker folatinntak i svangerskapet barnets risiko for astma ved 6 års alder?

Sammen med amerikanske forskere har vi studert 1500 amerikanske kvinner fra tidlig i svangerskapet og fulgt opp deres barn fram til 6 års alder. Vi hadde nøyaktig informasjon om inntak av vitaminer og kosttilskudd i svangerskapet. Vi fant ingen sammenheng mellom bruk av folat i svangerskapet og barnets risiko for astma ved 6 års alder. Funnene støtter således ikke noen tidligere undersøkelser som har antydet at folatinntak i svangerskapet kunne ses i sammenheng med økt risiko for astma hos barnet.

Martinussen MP, Risnes KR, Jacobsen GW, Bracken MB. Folic acid supplementation

in early pregnancy and asthma in children aged 6 years. Am J Obstet Gynecol. 2012

Jan;206(1):72.e1-7. doi: 10.1016/j.ajog.2011.07.033. Epub 2011 Jul 29. PubMed

PMID: 21982024; PubMed Central PMCID: PMC3246127.

Dette arbeidet videreføres nå. Vi er i ferd med sluttføre en publikasjon som analyserer hvorvidt folatinntak i svangerskapet påvirker risiko for svangerskapskomplikasjoner som svangerskapsforgiftning, veksthemning hos fosteret og for tidlig fødsel.

Prosjekt 3: Påvirker infeksjoner i svangerskapet barnets risiko for astma?

Sammen med amerikanske forskere har vi studert 1500 amerikanske kvinner fra tidlig i svangerskapet og fulgt opp deres barn fram til 6 års alder. Vi fant at barnet hadde 60% økt risiko for astma hvis mor hadde hatt urinveisinfeksjon under svangerskapet. Vi fant ikke at andre typer infeksjoner i svangerskapet innvirket på risikoen for astma. Funnene kan tyde på at fosterets immunforsvar kan påvirkes allerede under svangerskapet og forårsake risiko for astmautvikling hos barnet.

Ref: Collier CH, Risnes K, Norwitz ER, Bracken MB, Illuzzi JL. Maternal Infection

in Pregnancy and Risk of Asthma in Offspring. Matern Child Health J. 2013 Jan 22.

[Epub ahead of print] PubMed PMID: 23338127.

Annet:

Prosjekt 4: Innføring av systematisk evaluering av pasienter I et akuttmottaket ved Dhulikel Hospital i Nepal.

Det medisinske fakultet ved NTNU har siden 2009 hatt et samarbeid med Kathmandu Universitet i Nepal. I dette samarbeidet har jeg bidratt innen akuttmedisin /nyfødtmedisin.

3 hovedoppgavestudenter har gjennomført feltarbeid og skrevet oppgaver. Vi planlegger nå et større prosjekt i samarbeid med St Olavs Hospital for å innføre systematisk registrering, evaluering og trening i akuttmottaket. Prosjektbeskrivelse er klar og prosjektet forventes å kunne starte opp våren 2013. Prosjektgruppe: Kari Risnes, Erik Solligård, Stine Gundrosen, Sindre Mellemsmo, Jostein Dahle og Henrik Døllner

Publikasjoner (masteroppgaver medisin NTNU 2012)

-Implementation of an emergency registry at Dhulikhel Hospital Nepal, a pilot study.

-Implementation of a birth registry at Dhulikhel Hospital Nepal, a pilot study

Samarbeid med ung- HUNT.

Samarbeidspartner med Kjersti Kvaløy/Turid Lingaas Holmen: Inheritance patterns, parent-of-origin effects and genetic associations related to obesity and metabolic traits in HUNT families.

Kjersti fikk nettopp forskerstilling I Samarbeidsorganet. Vi arbeider med å få til en felles stipendiat på dette prosjektet.