Identification of novel drug targets in clinical strains of mycobacteria

Vi finner nye mål for antibiotika mot tuberkuloseTuberkulose tar fortsatt 1,5 millioner liv i verden per år. Dagens antibiotika er inneffektive og det er problemer med utvikling av resistens. I dette prosjektet ønsker vi å identifisere nye mål for antibiotika mot tuberkulose.Tuberkulose er fortsatt en alvorlig infeksjonssykdom som årlig tar livet av mer enn 1,5 millioner mennesker. Sykdommen forårsakes av bakterien Mycobacterium tuberculosis som infiserer de cellene som egentlig skulle hjelpe kroppen å kvitte seg med infeksjonen. Bakteriene vokser inne i cellene og trenger næringsstoffer, som for eksempel jern. Jern er viktig for mange prosesser i levende celler. Om jern fjernes fra bakteriene vil de slutte å vokse og kroppens egne forsvarsverk vil effektivt drepe dem. Kroppen vår har systemer for å redusere tilgjengelig jern for bakterier som infiserer oss. Likevel klarer patogene bakterier å overleve. Overlevelsen skyldes at bakteriene har sikret jerntilgangen ved å utviklet egne systemer for jernopptak. I dette prosjektet ønsker vi å identifisere proteiner viktig for jernopptak i mykobakterier for å utvikle nye antibiotika mot dem. Hovedhensikten med prosjektet er å finne de beste målene for utvikling av nye antibiotika. For å nå våre mål er prosjektet brutt ned i flere delmål. Det første er å identifisere proteiner viktig for jernopptak. Vi vil i den initiale fasen sammenligne overlevelsen for bakterier under normale vekstbetingelser og under vekst i medium med lavt jerninnhold. Til dette bruker vi genomsekvensering. Arbeidet i første fase vil genere relativt mange kandidater for videre arbeid. Fase 2 av prosjektet vil bestå i å redusere antall kandidatgener basert på to kriterier. Det første kriteriet er klinisk relevans. For at et gen skal være kandidat må genet være tilsted i alle kliniske stammer. Arbeidet her vil bestå i å kartlegge gener i kliniske bakteriestammer. Det andre kriteriet for akseptable kandidatgener må tilfredsstille er at kun en liten reduksjon i aktivt protein bør gi full effekt på veksthemmende egenskaper. Det siste kriteriet for seleksjon vil være om hvor sannsynlig man kan lage en biokjemisk test på aktivitet. Gode biokjemiske tester er viktig for neste fase av prosjektet, som er testing av potensielle antibiotika mot våre målproteiner. Prosjektet startet 01.01.2012 og per 31.12.2012 er vi i mål med første fase. Det vil si at vi har identifisert kandidatgener for proteiner som er essensielle under lav jern vekstbetingelser. Videre arbeid vil redusere antallet kandidater som kan gå videre til neste fase, hvor potensielle antibiotika kan testes mot kandidatene. Til tross for lovende resultater må prosjektet dessverre avsluttes grunnet at prosjektleder har fått andre midler og prosjektmidlene fra dette prosjektet dessverre ikke kan overføres til andre personer.