PI3K Inhibitors in Basal Like Breast Cancer Evaluation of Targeted Drugs by Molecular MR Spectroscopy

Prosjektnummer: 46056655
Ansvarlig person: Siver Moestue
Institusjon: NTNU, ISB
Prosjektkategori: Helse og rehab 2012
Helsekategori: Cancer
Forskningsaktivitet: 6. Treatment Evaluation

2016 - sluttrapport

PI3K inhibitors in basal-like breast cancer: Evaluation of targeted drugs by molecular MR spectroscopy Det er vanskelig å forutsi effekten av legemiddelterapi i kreft, noe som særlig gjelder den nye generasjonen "personlig tilpassede" legemidler. Derfor vil vi identifisere biomarkører som kan brukes til å vurdere behandlingseffekten hos den enkelte pasient. MR spektroskopi kan gjøre det mulig å påvise behandlingseffekt gjennom metabolske endringer. Målsetningen i prosjektet er å forstå hvordan onkogen signalering påvirker kreftcellers metabolisme. Nye legemidler som er på vei inn i kreftbehandlingen, for eksempel PI3K-hemmere, påvirker også kreftcellenes metabolisme. Vi ønsker derfor å identifisere metabolske biomarkører for respons på slike legemidler, slik at man kan bruke endringer i metabolisme til å bestemme om pasienter responderer på behandling eller ikke. PI3K-hemmere har blitt foreslått å være spesielt effektive i behandling av basal-like brystkreft, en aggressiv kreftform som oftest rammer unge kvinner. For å studere kreftcellenes metabolisme brukes MR-spektroskopi, en teknikk som kan anvendes både in vitro, ex vivo og in vivo. I MR-spektre kan man finne informasjon om lavmolekylære metabolitter som for eksempel aminosyrer, lipider og sukker. Konsentrasjonene av disse metabolittene gjenspeiler ofte vekstbetingelsene til kreftceller, og endret konsentrasjon av en metabolitt kan bety at kreftbehandlingen hemmer cellenes vekst. I prosjektet har vi gjort flere interessante funn. For det første identifiserte vi potensielle metabolske biomarkører for respons på PI3K-hemming i en pasientbasert xenograft modell av basal-lik brystkreft. Konsentrasjonen av stoffer involvert i energimetabolisme (glukose, laktat) og fettsyremetabolisme (fosfokolin, glycerofosfokolin) var endret i vevsprøver fra tumorer som responderte på behandling, men uendret i tumorer som ikke responderte. For å finne ut om resultatene fra dette studiet (kun 1 basal-like dyremodell) er representative for hele pasientpopulasjonen, trengtes mer detaljert kunnskap om kreftcellenes metabolisme. Vi studerte derfor sammenhengen mellom genuttrykk og metabolittkonsentrasjoner i et panel på 35 brystkreftmodeller og i biopsier fra 115 brystkreftpasienter. Denne studien antydet at modellsystemene vi bruker er meget relevante for human sykdom. For å kunne overføre disse resultatene til klinisk praksis, kan det være nødvendig å skreddersy MR-protokoller til de metabolske biomarkørene vi har funnet. Vi etablerte derfor en spesiell teknikk, 31P HR MAS MRS, og fikk bekreftet at fosfokolin og glycerofosfokolin er potensielle biomarkører for respons på behandling, og at det bør være mulig å bruke fosforspektroskopi i kliniske responsvurderinger. Vi har nå utviklet metodikk for å utføre slik metabolsk profilering in vivo - det vil si at vi kan detektere fosforholdige metabolitter i tumores i levende dyr. I det videre arbeidet vil vi forsøke å vise at denne metodikken kan brukes for å påvise respons på PI3K-hemming in vivo. Vi har også fortsatt arbeidet med å vurdere hvorvidt fosforholdige metabolitter er gode biomarkører i basal-lik brystkreft, ved å analysere vevsprøver fra 14 ulike pasient-avledete xenograftmodeller av basal-lik brystkreft før og etter behandling med mTOR-hemmeren everolimus. De metabolske responsens vil vurderes sammen med funksjonelle data på PI3K-signalering. Studien, som utføres i samarbeid med Institut Curie i Frankrike, vil etter planen sluttføres i 2016. I tillegg har prosjektet gitt oss muligheten til å studere andre biomarkører som kan brukes til å måle behandlingsrespons, og vi har klart å vise at diffusjonsvektet MRI er en meget godt egnet teknikk for dette formålet. Dette har vært et grunnforskningsprosjekt, der resultatene først og fremst er knyttet til bedre forståelse av sammenhengen mellom metabolisme og PI3K-signalering i aggressiv brystkreft. Prosjektet har derfor ingen direkte konsekvenser for helsetjenesten. Det skal likevel bemerkes at resultatene er av betydning for bruk av in vivo MRS i monitorering av behandlingsrespons i brystkreft. Forskningen har også ledet til et samarbeid mellom Avexxin AS og NTNU der cPLA2-hemmere evalueres for bruk i behandling av brystkreft.

2015

PI3K inhibitors in basal-like breast cancer: Evaluation of targeted drugs by molecular MR spectroscopyDet er vanskelig å forutsi effekten av legemiddelterapi i kreft, noe som særlig gjelder den nye generasjonen "personlig tilpassede" legemidler. Derfor vil vi identifisere biomarkører som kan brukes til å vurdere behandlingseffekten hos den enkelte pasient. MR spektroskopi kan gjøre det mulig å påvise behandlingseffekt gjennom metabolske endringer.Målsetningen i prosjektet er å forstå hvordan onkogen signalering påvirker kreftcellers metabolisme. Nye legemidler som er på vei inn i kreftbehandlingen, for eksempel PI3K-hemmere, påvirker også kreftcellenes metabolisme. Vi ønsker derfor å identifisere metabolske biomarkører for respons på slike legemidler, slik at man kan bruke endringer i metabolisme til å bestemme om pasienter responderer på behandling eller ikke. PI3K-hemmere har blitt foreslått å være spesielt effektive i behandling av basal-like brystkreft, en aggressiv kreftform som oftest rammer unge kvinner. For å studere kreftcellenes metabolisme brukes MR-spektroskopi, en teknikk som kan anvendes både in vitro, ex vivo og in vivo. I MR-spektre kan man finne informasjon om lavmolekylære metabolitter som for eksempel aminosyrer, lipider og sukker. Konsentrasjonene av disse metabolittene gjenspeiler ofte vekstbetingelsene til kreftceller, og endret konsentrasjon av en metabolitt kan bety at kreftbehandlingen hemmer cellenes vekst. I prosjektet har vi gjort flere interessante funn. For det første identifiserte vi potensielle metabolske biomarkører for respons på PI3K-hemming i en pasientbasert xenograft modell av basal-lik brystkreft. Konsentrasjonen av stoffer involvert i energimetabolisme (glukose, laktat) og fettsyremetabolisme (fosfokolin, glycerofosfokolin) var endret i vevsprøver fra tumorer som responderte på behandling, men uendret i tumorer som ikke responderte. For å finne ut om resultatene fra dette studiet (kun 1 basal-like dyremodell) er representative for hele pasientpopulasjonen, trengtes mer detaljert kunnskap om kreftcellenes metabolisme. Vi studerte derfor sammenhengen mellom genuttrykk og metabolittkonsentrasjoner i et panel på 35 brystkreftmodeller og i biopsier fra 115 brystkreftpasienter. Denne studien antydet at modellsystemene vi bruker er meget relevante for human sykdom. For å kunne overføre disse resultatene til klinisk praksis, kan det være nødvendig å skreddersy MR-protokoller til de metabolske biomarkørene vi har funnet. Vi etablerte derfor en spesiell teknikk, 31P HR MAS MRS, og fikk bekreftet at fosfokolin og glycerofosfokolin er potensielle biomarkører for respons på behandling, og at det bør være mulig å bruke fosforspektroskopi i kliniske responsvurderinger. Vi har nå utviklet metodikk for å utføre slik metabolsk profilering in vivo - det vil si at vi kan detektere fosforholdige metabolitter i tumores i levende dyr. I det videre arbeidet vil vi forsøke å vise at denne metodikken kan brukes for å påvise respons på PI3K-hemming in vivo. Vi har også fortsatt arbeidet med å vurdere hvorvidt fosforholdige metabolitter er gode biomarkører i basal-lik brystkreft, ved å analysere vevsprøver fra 14 ulike pasient-avledete xenograftmodeller av basal-lik brystkreft før og etter behandling med mTOR-hemmeren everolimus. De metabolske responsens vil vurderes sammen med funksjonelle data på PI3K-signalering. Studien, som utføres i samarbeid med Institut Curie i Frankrike, vil etter planen sluttføres i 2016. I tillegg har prosjektet gitt oss muligheten til å studere andre biomarkører som kan brukes til å måle behandlingsrespons, og vi har klart å vise at diffusjonsvektet MRI er en meget godt egnet teknikk for dette formålet.

2014

PI3K Inhibitors in Basal Like Breast Cancer Evaluation of Targeted Drugs by Molecular MR SpectroscopyDet er vanskelig å forutsi effekten av legemiddelterapi i kreft, noe som særlig gjelder den nye generasjonen "personlig tilpassede" legemidler. Derfor vil vi identifisere biomarkører som kan brukes til å vurdere behandlingseffekten hos den enkelte pasient. MR spektroskopi kan gjøre det mulig å påvise behandlingseffekt gjennom metabolske endringer.Målsetningen i prosjektet er å forstå hvordan onkogen signalering påvirker kreftcellers metabolisme. Nye legemidler som er på vei inn i kreftbehandlingen, for eksempel PI3K-hemmere, påvirker også kreftcellenes metabolisme. Vi ønsker derfor å identifisere metabolske biomarkører for respons på slike legemidler, slik at man kan bruke endringer i metabolisme til å bestemme om pasienter responderer på behandling eller ikke. PI3K-hemmere har blitt foreslått å være spesielt effektive i behandling av basal-like brystkreft, en aggressiv kreftform som oftest rammer unge kvinner. For å studere kreftcellenes metabolisme brukes MR-spektroskopi, en teknikk som kan anvendes både in vitro, ex vivo og in vivo. I MR-spektre kan man finne informasjon om lavmolekylære metabolitter som for eksempel aminosyrer, lipider og sukker. Konsentrasjonene av disse metabolittene gjenspeiler ofte vekstbetingelsene til kreftceller, og endret konsentrasjon av en metabolitt kan bety at kreftbehandlingen hemmer cellenes vekst. I prosjektet har vi gjort flere interessante funn. For det første identifiserte vi potensielle metabolske biomarkører for respons på PI3K-hemming i en pasientbasert xenograft modell av basal-lik brystkreft. Konsentrasjonen av stoffer involvert i energimetabolisme (glukose, laktat) og fettsyremetabolisme (fosfokolin, glycerofosfokolin) var endret i vevsprøver fra tumorer som responderte på behandling, men uendret i tumorer som ikke responderte. For å finne ut om resultatene fra dette studiet (kun 1 basal-like dyremodell) er representative for hele pasientpopulasjonen, trengtes mer detaljert kunnskap om kreftcellenes metabolisme. Vi studerte derfor sammenhengen mellom genuttrykk og metabolittkonsentrasjoner i et panel på 35 brystkreftmodeller og i biopsier fra 115 brystkreftpasienter. Denne studien antydet at modellsystemene vi bruker er meget relevante for human sykdom. For å kunne overføre disse resultatene til klinisk praksis, kan det være nødvendig å skreddersy MR-protokoller til de metabolske biomarkørene vi har funnet. Vi etablerte derfor en spesiell teknikk, 31P HR MAS MRS, og fikk bekreftet at fosfokolin og glycerofosfokolin er potensielle biomarkører for respons på behandling, og at det bør være mulig å bruke fosforspektroskopi i kliniske responsvurderinger. I 2014 har vi utviklet metodikk for å utføre slik metabolsk profilering in vivo - det vil si at vi kan detektere fosforholdige metabolitter i tumores i levende dyr. I det videre arbeidet vil vi forsøke å vise at denne metodikken kan brukes for å påvise respons på PI3K-hemming in vivo. Vi har også fortsatt arbeidet med å vurdere hvorvidt fosforholdige metabolitter er gode biomarkører i basal-lik brystkreft, ved å analysere vevsprøver fra 14 ulike pasient-avledete xenograftmodeller av basal-lik brystkreft før og etter behandling med mTOR-hemmeren everolimus. De metabolske responsens vil vurderes sammen med funksjonelle data på PI3K-signalering. Studien, som utføres i samarbeid med Institut Curie i Frankrike, vil etter planen sluttføres i 2015. I tillegg har vi funnet en direkte link mellom de PI3K-signalering og de metabolske markørene for respons på PI3K-hemming i enzymet cPLA2. Dette enzymet vil vi derfor følge opp som et mulig nytt angrepspunkt i behandling av basal-like brystkreft.

2013

Vurdering av behandlingsrespons ved hjelp av MR-spektroskopiDet er vanskelig å forutsi effekten av legemiddelterapi i kreft, noe som særlig gjelder den nye generasjonen "personlig tilpassede" legemidler. Derfor vil vi identifisere biomarkører som kan brukes til å vurdere behandlingseffekten hos den enkelte pasient. MR spektroskopi kan gjøre det mulig å påvise behandlingseffekt gjennom metabolske endringer.Målsetningen i prosjektet er å forstå hvordan onkogen signalering påvirker kreftcellers metabolisme. Nye legemidler som er på vei inn i kreftbehandlingen, for eksempel PI3K-hemmere, påvirker også kreftcellenes metabolisme. Vi ønsker derfor å identifisere metabolske biomarkører for respons på slike legemidler, slik at man kan bruke endringer i metabolisme til å bestemme om pasienter responderer på behandling eller ikke. PI3K-hemmere har blitt foreslått å være spesielt effektive i behandling av basal-like brystkreft, en aggressiv kreftform som oftest rammer unge kvinner. For å studere kreftcellenes metabolisme brukes MR-spektroskopi, en teknikk som kan anvendes både in vitro, ex vivo og in vivo. I MR-spektre kan man finne informasjon om lavmolekylære metabolitter som for eksempel aminosyrer, lipider og sukker. Konsentrasjonene av disse metabolittene gjenspeiler ofte vekstbetingelsene til kreftceller, og endret konsentrasjon av en metabolitt kan bety at kreftbehandlingen hemmer cellenes vekst. I løpet av 2013 har vi gjort flere interessante funn. For det første identifiserte vi potensielle metabolske biomarkører for respons på PI3K-hemming i en pasientbasert xenograft modell av basal-lik brystkreft. Konsentrasjonen av stoffer involvert i energimetabolisme (glukose, laktat) og fettsyremetabolisme (fosfokolin, glycerofosfokolin) var endret i vevsprøver fra tumorer som responderte på behandling, men uendret i tumorer som ikke responderte. For å bestemme hvorvidt tumorene responderte på behandlingen ble det utviklet en ny metodikk for immunofluorescens-avbildning (i samarbeid med Prof. Geir Bjørkøy (HiST) som siden har vært nyttig også i andre prosjekt. For å finne ut om resultatene fra dette studiet (kun 1 basal-like dyremodell) er representative for hele pasientpopulasjonen, trengs det mer detaljert kunnskap om kreftcellenes metabolisme. Vi har derfor studert sammenhengen mellom genuttrykk og metabolittkonsentrasjoner i et panel på 35 brystkreftmodeller og i biopsier fra 115 brystkreftpasienter. Mye tyder på at konsentrasjonen av fosfokolin og glycerofosfokolin blir regulert av kun et fåtall gener. Vi så også et godt samsvar mellom dyremodellene og pasientmaterialet, noe som tyder på at modellsystemene vi bruker er meget relevante for human sykdom. For å kunne overføre disse resultatene til klinisk praksis, kan det være nødvendig å skreddersy MR-protokoller til de metabolske biomarkørene vi har funnet. Dette for at man skal kunne gjøre responsvurderinger direkte i pasientene, uten å måtte ta ut biopsier. Vi har derfor etablert en spesiell teknikk, 31P HR MAS MRS, for å se om fosfor-spektroskopi kan gi oss den samme metabolske informasjonen. Denne teknikken gir mindre støy og kan i prinsippet overføres relativt enkelt til kliniske MR-systemer. Ved hjelp av denne metoden klarte vi å bekrefte at fosfokolin og glycerofosfokolin er potensielle biomarkører for respons på behandling, og at det bør være mulig å bruke fosforspektroskopi i kliniske responsvurderinger. Den videre framgangen i prosjektet vil derfor fokusere på utvikling av protokoller for in vivo 31P MRS, som vil sette oss i stand til å evaluere behandlingsrespons på PI3K-hemmere direkte i dyremodeller. I tillegg har vi funnet en direkte link mellom de PI3K-signalering og de metabolske markørene for respons på PI3K-hemming i enzymet cPLA2. Dette enzymet vil vi derfor følge opp som et mulig nytt angrepspunkt i behandling av basal-like brystkreft.

2012

Vurdering av behandlingsrespons ved hjelp av MR-spektroskopiDet er vanskelig å forutsi effekten av legemiddelbehandling i kreft, og det er et stort behov for å identifisere biomarkører som kan brukes til å vurdere behandlingseffekten hos den enkelte pasient. MR spektroskopi kan gjøre det mulig å påvise behandlingseffekt gjennom metabolske endringer.Målsetningen i prosjektet er å forstå hvordan onkogen signalering påvirker kreftcellers metabolisme. Nye legemidler som er på vei inn i kreftbehandlingen, for eksempel PI3K-hemmere, påvirker også kreftcellenes metabolisme. Vi ønsker derfor å identifisere metabolske biomarkører for respons på slike legemidler, slik at man kan bruke endringer i metabolisme til å bestemme om en tumor responderer på behandling. For å studere kreftcellenes metabolisme brukes MR-spektroskopi, en teknikk som kan anvendes både in vitro, ex vivo og in vivo. I MR-spektre kan man finne informasjon om lavmolekylære metabolitter som for eksempel aminosyrer, lipider og sukker. Konsentrasjonene av disse metabolittene gjenspeiler ofte vekstbetingelsene til kreftceller, og endret konsentrasjon av en metabolitt kan bety at kreftbehandlingen hemmer cellenes vekst. Imidlertid finnes det mange potensielle biomarkører for behandlingsrespons, og det er avgjørende å kjenne sykdomsmekanismene i detalj for å vite hvilken biomarkør som med størst grad av sikkerhet forutsier behandlingseffekten. I dette prosjektet ønsker vi derfor å studere metabolske effekter forårsaket av PI3K-hemmere i brystkreft. Vi har derfor etablert en teknikk for å studere kreftcellenes forbruk av ulike lavmolekylære vekstfaktorer som glukose, kolin og glutamat. Ved å dyrke cellene i medium tilsatt 13C-merkede vekstfaktorer kan vi i etterkant analysere celleekstrakter og studere den metabolske skjebnen til disse vekstfaktorene i detalj. Vi har blant annet sett at ulike kreftceller har svært ulikt opptak av disse vekstfaktorene, og neste trinn blir å studere effekten av PI3K-hemming på metabolismen. I tillegg arbeides det med metoder for MR-basert analyse av lipider i kreftcellene, siden pilotstudier har vist at terapeutisk effekt kan assosieres med økt forekomst av slike lipider.

Vitenskapelige artikler

Jia M, Andreassen T, Jensen L, Bathen TF, Sinha I, Gao H, Zhao C, Haldosen LA, Cao Y, Girnita L, Moestue SA, Dahlman-Wright K

Estrogen Receptor a Promotes Breast Cancer by Reprogramming Choline Metabolism.

Cancer Res 2016 Oct 01;76(19):5634-5646. Epub 2016 jul 25

PMID: 27457520

Kim E, Tunset HM, Cebulla J, Vettukattil R, Helgesen H, Feuerherm AJ, Engebråten O, Mælandsmo GM, Johansen B, Moestue SA

Anti-vascular effects of the cytosolic phospholipase A2 inhibitor AVX235 in a patient-derived basal-like breast cancer model.

BMC Cancer 2016 Mar 07;16():191. Epub 2016 mar 7

PMID: 26951085

Kim E, Kim J, Maelandsmo GM, Johansen B, Moestue SA

Anti-angiogenic therapy affects the relationship between tumor vascular structure and function: A correlation study between micro-computed tomography angiography and dynamic contrast enhanced MRI.

Magn Reson Med 2017 Oct;78(4):1513-1522. Epub 2016 nov 25

PMID: 27888545

Esmaeili M, Moestue SA, Hamans BC, Veltien A, Kristian A, Engebråten O, Maelandsmo GM, Gribbestad IS, Bathen TF, Heerschap A

In vivo ³¹P magnetic resonance spectroscopic imaging (MRSI) for metabolic profiling of human breast cancer xenografts.

J Magn Reson Imaging 2015 Mar;41(3):601-9. Epub 2014 feb 14

PMID: 24532410

Cebulla J, Huuse EM, Pettersen K, van der Veen A, Kim E, Andersen S, Prestvik WS, Bofin AM, Pathak AP, Bjørkøy G, Bathen TF, Moestue SA

MRI reveals the in vivo cellular and vascular response to BEZ235 in ovarian cancer xenografts with different PI3-kinase pathway activity.

Br J Cancer 2015 Feb 3;112(3):504-13. Epub 2014 des 23

PMID: 25535727

Moestue Siver A, Dam Cornelia G, Gorad Saurabh S, Kristian Alexandr, Bofin Anna, Mælandsmo Gunhild M, Engebråten Olav, Gribbestad Ingrid S, Bjørkøy Geir

Metabolic biomarkers for response to PI3K inhibition in basal-like breast cancer.

Breast Cancer Res 2013 Feb 28;15(1):R16. Epub 2013 feb 28

PMID: 23448424

Esmaeili Morteza, Bathen Tone F, Engebråten Olav, Mælandsmo Gunhild M, Gribbestad Ingrid S, Moestue Siver A

Quantitative (31)P HR-MAS MR spectroscopy for detection of response to PI3K/mTOR inhibition in breast cancer xenografts.

Magn Reson Med 2014 Jun;71(6):1973-81. Epub 2013 jul 22

PMID: 23878023

Gorad SS, Moestue SA, Dam CG, Bjørkøy G, Gribbestad IS

Evaluation of metabolic biomarkers associated to PI3K inhibition in breast cancer xenografts using HR MAS MRS

(Abstract) ISMRM Multimodal Cancer Imaging Workshop 2013

Moestue SA, Grinde MT, Marangoni E, Skrbo N, Rødland EA, Borgan E, Kristian A, Gorad SS, Sitter B, Bathen TF, Børresen-Dale AL, Mælandsmo GM, Engebråten O, Gribbestad IS, Sørlie T

Interplay of choline metabolites and genes in patient-derived breast cancer xenografts

ISMRM Multimodal Cancer Imaging Workshop 2013

Esmaeili M, Bathen TF, Engebraaten O, Mælandsmo GM, Gribbestad IS, Moestue SA

Quantitative 31P MRS stratifies treatment response to a PI3K/mTOR inhibitor in two distinct breast cancer xenografts

(Abstract) ISMRM Multimodal Cancer Imaging Workshop 2013

Grinde MT, Gorad SS, Skrbo N, Moestue SA, Rødland EA, Borgan E, Kristian A, Sitter B, Bathen TF, Børresen-Dale AL, Mælandsmo GM, Engebraaten O, Sørlie T, Marangoni E, Gribbestad IS

Interplay of Choline Metabolites and Genes in Patient-Derived Breast Cancer Xenografts

(Abstract) ISMRM 21st annual scientific meeting 2013.[Oral presentation] Received the Summa Cum Laude award.

Moestue SA, Grinde MT, Marangoni E, Sørlie T, Engebråten O, Mælandsmo GM, Johansen B, Bathen TF

Cytosolic phospholipase A2 (cPLA2) as a therapeutic target in basal-like breast cancer

(Abstract) San Antonio Breast Cancer Symposium 2013

Moestue S, Flatabø S, Huuse EM, Lindholm, EM, Engebråten O, Akslen LA, Mælandsmo G, Gribbestad IS

Metabolic responses to VEGF inhibition in patient-derived breast cancer xenografts

Abstract, EACR 2012

Gorad S, Moestue S, Dam C, Bjørkøy G,Gribbestad IS

Evaluation of metabolic biomarkers associated to PI3K inhibition in breast cancer xenografts using HR MAS MRS

Abstract, MedIm National PhD Conference 2012

Doktorgrader

Morteza Esmaeili

Development and application of phosphorus MR techniques for diagnostic, prognostic, and therapeutic assessment of cancer

Disputert:: mai 2014
Hovedveileder:: Tone F. Bathen

Deltagere

Siver Andreas Moestue Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern - Informasjonskapsler