eRapport

Identifisering av den erytropoietin producerende celle og denne celles role i karsinogenesen i nyrene.

Prosjekt
Prosjektnummer
46056838
Ansvarlig person
Patricia Mjønes
Institusjon
NTNU, IKOM
Prosjektkategori
Phd-stipend 2014
Helsekategori
Cancer, Oral and Gastrointestinal, Renal and Urogenital
Forskningsaktivitet
1. Underpinning, 2. Aetiology
Rapporter
2018 - sluttrapport
Vår forskningsgruppe har i en årrekke undersøkt betydningen av nevreoendokrine celler i forbindelse med kreftutvikling i magesekken, lunge, bryst og prostata. I dette arbeidet har formålet vært å bidra til økt forståelse av nevroendokrine celler i forbindelse med utvikling av nyrekreft og magekreft. I det første og fjerde arbeidet har vi ved hjelp av ulike metoder (immunhistokjemiske undersøkelser og in situ hybridisering) undersøkt uttrykk av hormonet erytropoietin (EPO) og nevroendorkine markører i ulike typer nyrecellekarsinom. Vi fant at EPO og den nevroendokrine markøren nevron-spesifikk enolase (NSE) er uttrykt i nesten alle klarcellede nyrecellekarsinom. Vi fant imidlertid ingen sammenheng mellom verdien av EPO målt i blod og mengde EPO uttrykt i kreftcellene. Den rådende teori er at klarcellede nyrecellekarsinom utgår fra epiteliale celler i nefronet. Våre funn kan imidlertid gi mistanke om at den EPO produserende celle kan være utgangscellen til denne krefttypen. NSE var en av de første markørene på markedet for identifisering av nevroendokrine celler. Den er imidlertid lite i bruk i vanlig diagnostikk da den regnes som lite spesifikk da har vist seg å være positiv i svulster som ikke ansees å være av nevroendokrin eller nevronal opprinnelse, som for eksempel nyrecellekarsinom. Mange av disse studiene er imidlertid gamle, og ved forbedring av de ulike metodene har en del av disse svulstene likevel vist seg å ha områder med nevroendokrin eller nevronal differensiering. I det andre arbeidet ønsket vi å undersøke dette nærmere ved å sammenlikne uttrykk av NSE med uttrykk av andre og mer aksepterte nevroendokrine markører i svulster fra lunge, bryst, mage og nyrer. Vi fant at så å si alle svulster som uttrykte en eller flere av de andre nevroendokrine markørene også var positiv for NSE. Dette kan tyde på at NSE er både en sensitiv markør og mer spesifikk enn tidligere antatt. Vår forskningsgruppe har i flere år undersøkt sammenhengen mellom hormonet gastrin og utvikling av magekreft, og studier har vist at forhøyet produksjon av hormonet gastrin kan føre til økt forekomst av magekreft. For at gastrin skal ha noen som helst effekt må den binde seg til gastrin reseptoren. I det tredje arbeidet har vi plukket opp tråden fra tidligere arbeider og undersøkt uttrykk av gastrin reseptoren i ulike typer magekreft. Vi fant at alle svulster av nevroendokrin opprinnelse samt en andel adenokarsinom (ondartede svulster som likner kjertelvev) uttrykte denne reseptoren. Dette støtter tidligere studier som viser at gastrin er av betydning i utvikling av magekreft. Prosjektet legger grunnlaget for videre arbeid som ser på betydningen av nevroendokrine celler ved ulike typer kreft. I fremtiden vil f.eks. påvisning av gastrinreseptoren i ulike typer magekreft kunne føre til at aktuelle pasienter vil kunne tilbys et medikament som f.eks. gastrin reseptor hemmer. Studier utført på nevroendokrine svulster (svulster som er kjent for å uttrykke denne reseptoren) tyder på at bruk av et slik medikament vil kunne ha effekt.
2017
I dette prosjektet var hovedformålet å bidra til økt forståelse av sykdomsutvikling ved nyrekreft og magekreft. Vi ønsket å undersøke de hormonproduserende cellene i nyrene, og se om en type nyrekreft kan tenkes å utgå fra disse cellene. I tillegg ville vi undersøke hvorvidt hormonet gastrin kan tenkes å påvirke kreftutvikling i magesekken.Vår forskningsgruppe har over tid forsket på betydningen av nevroendokrine celler og deres rolle ved kreftutvikling i magesekken, lunge, bryst og prostata. I dette doktorgradsarbeidet har hovedformålet vært å bidra til økt kunnskap omkring nevroendokrine celler i forbindelse med utvikling av nyrekreft og magekreft. Nevroendokrine celler finnes over store deler av kroppen, og er celler som delvis likner på nevroner og som skiller ut signalsubstanser (hormoner). Det er relativt lite forskning på nevroendokrine celler i nyrene, og nevroendokrine celler slik vi kjenner dem fra resten av kroppen er ikke påvist i den normale nyren. Nyrene er imidlertid velkjente endokrine organer, og er kjent for å produsere hormoner som erytropoietin (EPO) og renin. Nyrekreft kan deles inn i flere undergrupper hvor «klarcellet nyrecellekarsinom» er den vanligste typen og utgjør om lag 75% av alle tilfeller. Klarcellet nyrecellekarsinom har enkelte likhetstrekk med svulster utgått fra hormonproduserende celler oppstått fra andre steder i kroppen som for eksempel mage og tarm. I tillegg til å være utseendemessig nokså like, kan begge svulsttyper spre seg nokså tidlig i sykdomsforløpet, og begge svulsttyper kan produsere hormoner. Om lag 5% av alle klarcellede nyrecellekarsinom oppdages på grunn av økt antall røde blodceller som følge av økt produksjon av hormonet EPO. I dette doktorgradsarbeidet har vi ved hjelp av ulike metoder undersøkt hvorvidt ulike typer nyrekreft utrykker EPO og ulike nevroendokrine markører. Vi fant at alle klarcellede nyrecellekarsinom uttrykte EPO og den nevroendokrine markøren nevron-spesifikk enolase (NSE), hvilket ikke var tilfellet for andre undergrupper av nyrecellekarsinom. Vi fant imidlertid ingen sammenheng mellom hvor mye EPO som var uttrykt i svulstvevet og mengde EPO uttrykt i blodet. Den rådende teori er at celler i nefronet er opphavet til nyrecellekarsinom. Våre funn kan imidlertid gi mistanke om at den EPO-produserende cellen kan være utgangscellen til denne krefttypen. I den andre delen av doktorgradsarbeidet ønsket vi å se på sammenhengen mellom hormonet gastrin og magekreft. Både gamle og nyere studier har vist økt forekomst av magekreft hos pasienter med forhøyet produksjon av hormonet gastrin. Gastrinreseptoren er nødvendig for at gastrin skal kunne ha noen som helst effekt. Vi har derfor sett på uttrykk av gastrinreseptoren i ulike typer magekreft, og fant at alle svulster utgått fra nevroendokrine celler (nevroendokrine svulster) og en andel adenokarsinom (ondartede svulster utgått fra kjertelvev) uttrykte gastrinreseptoren, noe som tyder på at gastrin er av betydning for utvikling av magekreft. Påvisning av gastrinreseptoren i magekreftceller vil i fremtiden kunne føre til at pasienter som uttrykker denne reseptoren i sine kreftceller kan tilbys et medikament som for eksempel en gastrinreseptor-hemmer. Studier utført på pasienter med nevroendokrine svulster har vist at et slikt medikament vil kunne ha effekt. Tre artikler som omhandler disse problemstillingene ble publisert i 2017, og en fjerde artikkel blir forhåpentligvis publisert i 2018. Arbeidet er skrevet sammen og nettopp innlevert.
2016
I dette prosjektet ønsker vi å bidra til økt forståelse av sykdomsutvikling ved nyrekreft og magekreft. Spesielt ønsker vi å undersøke de hormonproduserende cellene i nyrene, og se om en type nyrekreft kan tenkes å utgå fra disse cellene.Nyrekreft kan deles inn i flere undergrupper og nyrekreft av klarcellet type er den vanligste. Nyrekreft av klarcellet type har flere likheter med en type kreft som utgår fra hormonproduserende celler andre steder i kroppen, såkalte neuroendokrine svulster. Utseendemessig kan disse krefttypene være nokså like; de vokser langsomt, men sprer seg til andre lokalisasjoner relativt tidlig i sykdomsforløpet. Begge krefttypene kan produsere signalsubstanser. En viss andel pasienter med nyrekreft, spesielt pasienter med nyrekreft av klarcellet type, har vist økt antall røde blodlegemer, noe som kan tyde på økt produksjon av signalsubstanset erytropoietin. Nyrene er kjent for å produsere signalsubstansene erytropoietin og renin. En liten mengde erytropoietin produseres fra den erytropoietin produserende cellen for å opprettholde produksjon av røde blodlegemer. Dersom kroppen får for lite oksygen, vil flere celler rekrutteres til produksjon av erytropoietin. Da relativt små menger erytropoietin frigjøres fra hver celle, har det vært vanskelig å identifisere den erytropoietin produserende cellen i menneskenyren. Det er derfor en del usikkerhet omkring hvilken celle i nyren som produserer erytropoietin. Erytropoietin frigjøres fra den erytropoietin produserende celle når nyrene merker at oksygen nivået i blodet er lavt. I følge enkelte studier produserer hver celle nokså små mengder erytropoietin. Dette gjør det vanskelig å identifisere hvilke celler i nyrene som produserer dette signalsubstanset. Den rådende teori har vært at svulster utgår fra stamceller, såkalte umodne celler. Hormonproduserende celler (neuroendokrine celler) som finnes i de fleste overflater er kjent for å regulere funksjon og vekst. Vår forskningsgruppe har gjennom en årrekke arbeidet med studier relatert til regulering av magesekkens syreproduksjon. I den sammenheng har en sett at de hormonproduserende cellene i magesekken kan dele seg, og gi opphav til svulster av variabel ondartethet. Tilsvarende studier er også gjort i organ som prostata, lunge og bryst. I dette prosjektet arbeider vi med å studere differensiering og karakteristika av hormonproduserende (neuroendokrine) celler i nyre, både i normalt nyrevev og i klarcellet nyrekreft. Vi ønsker å kartlegge de neuroendokrine cellene i nyrene, og se om nyrekreft av klarcellet type kan tenkes å utgå fra disse. Det er spesielt de erytropoietin produserende cellene som er av interesse i vårt prosjekt, da økt antall røde blodlegemer kan observeres hos en andel pasienter med klarcellet nyrekreft. Vi har til nå undersøkt 34 nyrekreft av klarcellet type med ulike metoder (både immunhistokjemi og in situ hybridisering). Disse har vi sammenliknet med 11 nyrekreft av ikke klarcellet type. Vi har funnet ut at nesten alle nyrekreft av klarcellet type uttrykker erytropoietin, og den generelle neuroendokrine markøren neuron specific enolase (NSE). En liten andel av nyrekreft av klarcellet type uttrykker synaptofysin (som også er en neuroendokrin markør). Vi har ikke med sikkerhet identifisert den erytropoietin produserende cellen. Fremover skal vi undersøke innsamlet vev fra flere undergrupper med nyrekreft. Vi kommer til å undersøke erytropoietin nivå i blod, og sammenlikne dette med erytropoietin uttrykk i svulstene. En artikkel ble akseptert for publikasjon november 2016, to til tre artikler blir forhåpentligvis ferdig før sommeren 2017. Prof. Helge Waldum er hovedveileder og Ivar Nordrum er biveileder.
2015
I dette prosjektet ønsker vi å bidra til økt forståelse av sykdomsutvikling ved nyrekreft. Spesielt ønsker vi å undersøke de hormonproduserende cellene i nyrene, og se om en type nyrekreft kan tenkes å utgå fra disse cellene.Nyrekreft kan deles inn i flere undergrupper og nyrekreft av klarcellet type er den vanligste. Nyrekreft av klarcellet type har flere likheter med en type kreft som utgår fra hormonproduserende celler andre steder i kroppen, såkalte neuroendokrine svulster. Utseendemessig kan disse krefttypene være nokså like; de vokser langsomt, men sprer seg til andre lokalisasjoner relativt tidlig i sykdomsforløpet. Begge krefttypene produsere signalsubstanser. Enkelte neuroendokrine svulster kan produsere signalsubstanser som gastrin og insulin. En viss andel pasienter med nyrekreft, spesielt pasienter med nyrekreft av klarcellet type, har vist økt antall røde blodlegemer, noe som kan tyde på økt produksjon av signalsubstanset erytropoietin. Nyrene er kjent for å produsere signalsubstanset erytropoietin og renin. En liten mengde erytropoietin produseres fra den erytropoietin produserende cellen for å opprettholde produksjon av røde blodlegemer. Dersom kroppen får for lite oksygen, vil flere celler rekrutteres til produksjon av erytropoietin. Da relativt små menger erytropoietin frigjøres fra hver celle, har det vært vanskelig å finne ut hvilken celle som produserer dette signalsubstanset. Det er derfor en del usikkerhet omkring hvilken celle i nyren som produserer erytropoietin. Erytropoietin frigjøres fra den erytropoietin produserende celle når nyrene merker at oksygen nivået i blodet er lavt. I følge enkelte studier produserer hver celle nokså små mengder erytropoietin. Dette gjør det vanskelig å oppdage hvilke celler i nyren som produserer dette signalsubstanset. Den rådende teori har vært at svulster utgår fra stamceller, såkalte umodne celler. Hormonproduserende celler (neuroendokrine celler) som finnes i de fleste overflater er kjent for å regulere funksjon og vekst. Vår forskningsgruppe har gjennom en årrekke arbeidet med studier relatert til regulering av magesekkens syreproduksjon. I den sammenheng har en sett at de hormonproduserende cellene i magesekken kan dele seg, og gi opphav til svulster av variabel ondartethet. Tilsvarende studier er også gjort i organ som prostata, lunge og bryst. I dette prosjektet arbeider vi med å studere differensiering og karakteristika av hormonproduserende (neuroendokrine) celler i nyre, både i normalt nyrevev og i klarcellet nyrekreft. Vi ønsker å kartlegge de neuroendokrine cellene i nyrene, og se om nyrekreft av klarcellet type kan tenkes å utgå fra disse. Det er spesielt de erytropoietin produserende cellene som er av interesse i vårt prosjekt, da økt antall røde blodlegemer kan observeres hos en andel pasienter med klarcellet nyrekreft. Vi har til nå undersøkt 25 nyrekreft av klarcellet type med ulike metoder (både immunhistokjemi og in situ hybridisering). Vi har funnet ut at nesten alle nyrekreft av klarcellet type uttrykker erytropoietin, og den generelle neuroendokrine markøren neuron specific enolase (NSE). En liten andel av nyrekreft av klarcellet type uttrykker synaptofysin (som også er en neuroendokrin markør). Vi har foreløpig ikke klart å identifisere den erytropoietin produserende cellen. Fremover skal vi å samle inn vev fra flere undergrupper med nyrekreft. Vi kommer til å undersøke erytropoietin nivå i blod, og sammenlikne dette med erytropoietin uttrykk i svulstene. Vi kommer også til å jobbe med å forbedre metodene, slik at vi kan finne den erytropoietin produserende cellen i nyrene. Prof. Helge Waldum er hovedveileder og Ivar Nordrum er biveileder.
Vitenskapelige artikler
Mjønes P, Nordrum IS, Sørdal Ø, Sagatun L, Fossmark R, Sandvik A, Waldum HL

Expression of the Cholecystokinin-B Receptor in Neoplastic Gastric Cells.

Horm Cancer 2018 02;9(1):40-54. Epub 2017 okt 4

PMID: 28980157 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Waldum HL, Öberg K, Sørdal ØF, Sandvik AK, Gustafsson BI, Mjønes P, Fossmark R

Not only stem cells, but also mature cells, particularly neuroendocrine cells, may develop into tumours: time for a paradigm shift.

Therap Adv Gastroenterol 2018;11():1756284818775054. Epub 2018 mai 27

PMID: 29872453 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Valla M, Mjønes PG, Engstrøm MJ, Ytterhus B, Bordin DL, van Loon B, Akslen LA, Vatten LJ, Opdahl S, Bofin AM

Characterization of FGD5 Expression in Primary Breast Cancers and Lymph Node Metastases.

J Histochem Cytochem 2018 Nov;66(11):787-799. Epub 2018 jul 27

PMID: 30052477

Mjønes P, Sagatun L, Nordrum IS, Waldum HL

Neuron-Specific Enolase as an Immunohistochemical Marker Is Better Than Its Reputation.

J Histochem Cytochem 2017 Dec;65(12):687-703. Epub 2017 okt 3

PMID: 28972818 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Mjønes PG, Nordrum IS, Qvigstad G, Sørdal Ø, Rian LL, Waldum HL

Expression of erythropoietin and neuroendocrine markers in clear cell renal cell carcinoma.

APMIS 2017 Mar;125(3):213-222.

PMID: 28233444 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Waldum HL, Sagatun L, Mjønes P

Gastrin and Gastric Cancer.

Front Endocrinol (Lausanne) 2017;8():1. Epub 2017 jan 17

PMID: 28144230

Bringeland EA, Wasmuth HH, Mjønes P, Myklebust TÅ, Grønbech JE

A population-based study on incidence rates, Lauren distribution, stage distribution, treatment, and long-term outcomes for gastric adenocarcinoma in Central Norway 2001-2011.

Acta Oncol 2017 Jan;56(1):39-45. Epub 2016 okt 6

PMID: 27710159

Sagatun L, Mjønes P, Jianu CS, Boyce M, Waldum HL, Fossmark R

The gastrin receptor antagonist netazepide (YF476) in patients with type 1 gastric enterochromaffin-like cell neuroendocrine tumours: review of long-term treatment.

Eur J Gastroenterol Hepatol 2016 Nov;28(11):1345-1352.

PMID: 27682220

Sagatun L, Fossmark R, Jianu CS, Qvigstad G, Nordrum IS, Mjønes P, Waldum HL

Follow-up of patients with ECL cell-derived tumours.

Scand J Gastroenterol 2016 Nov;51(11):1398-405. Epub 2016 jun 16

PMID: 27309188

Fossmark R, Calvete O, Mjønes P, Benitez J, Waldum HL

ECL-cell carcinoids and carcinoma in patients homozygous for an inactivating mutation in the gastric H(+) K(+) ATPase alpha subunit.

APMIS 2016 Jul;124(7):561-6. Epub 2016 mai 6

PMID: 27150581 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Fossmark R, Rao S, Mjønes P, Munkvold B, Flatberg A, Varro A, Thommesen L, Nørsett KG

PAI-1 deficiency increases the trophic effects of hypergastrinemia in the gastric corpus mucosa.

Peptides 2016 May;79():83-94. Epub 2016 mar 30

PMID: 27038741

Mjønes P, Nordrum IS, Qvigstad G, Sørdal Ø, Rian LLM, Waldum HL

Expression of Erythropoietin and Neuroendocrine Markers in Clear Cell Renal Cell Carcinoma

APMIS, Nov 2016

Doktorgrader
Patricia Gjertrud Mjønes

Hormones and Neuroendocrine Cells, Role in Gastric and Renal Tumourigenesis

Disputert:
april 2018
Hovedveileder:
Helge Lyder Waldum
Deltagere
  • Ivar Skjåk Nordrum Medveileder, biveileder
  • Helge Lyder Waldum Hovedveileder
  • Patricia Gjertrud Mjønes Doktorgradsstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern  -  Informasjonskapsler